下丘脑室旁核内NMDA和GABA受体介导中枢交感神经兴奋对射精行为影响的研究

Primary premature ejaculation (PE) and delayed ejaculation/ anejaculation (DE/AE) are the most common male sexual dysfunctions, yet their specific mechanisms are unclear. Recent studies have suggested that primary PE could be caused by the hyperactivity of central sympathetic nervous system (CSNS), and intravaginal ejaculation latency time could be prolonged through reducing CSNS activity (such as SSRIs). We assume that the states of CSNS could be associated with ejaculation latencies, and NMDA and GABA receptor in hypothalamic paraventricular nucleus (PVN) are the main receptors, which mediate the states of CSNS. In this study, we will regulate the states of CSNS through NMDA and GABA receptors in PVN and observe their effects on ejaculation behavior, using a Central Nervous System Targeting technology, ergology and ethology; in addition, we will also investigate the differences in variable ejaculatory behavior male rats and the possible mechanisms with the molecular biology method. Through the above methods, we systematically studied the effects and mechanisms of CSNS activities on ejaculation. This study is designed to provide new insights in the complex pathophysiological mechanisms of the primary PE and DE/AE.

原发性早泄和延迟/不射精一直是困扰着男性性功能健康的常见疾病，其具体发病机制并不清楚。近年来，临床研究发现中枢交感神经高兴奋性可能与原发性早泄的发生相关，应用降低交感神经药物（如SSRI类药物）可延长阴道内射精潜伏期。我们设想中枢交感神经兴奋状态可能影响着性生活时的射精潜伏期。而下丘脑室旁核（PVN）内的NMDA和GABA是参与调节中枢交感神经兴奋性两种主要受体。本课题拟通过干预PVN核团内的NMDA和GABA受体以调节中枢交感神经兴奋状态，并应用中枢靶向干预、机能学和行为学技术，探讨中枢交感神经兴奋状态与射精潜伏期之间的关系；此外，探讨不同射精潜伏期雄鼠之间的中枢交感神经兴奋状态特点及其差异情况，并通过神经分子生物学技术进一步讨论可能的机制。通过上述方法，系统研究中枢交感神经高兴奋在射精发生中的作用及其机制。实验结果将从新的视角阐释原发性早泄和延迟/不射精性功能障碍复杂的病理生理机制。

原发性早泄（PE）和延迟/不射精（DE/AE）一直是困扰着男性性功能健康的常见疾病，其具体发病机制并不清楚。为此，我们对下丘脑室旁核（PVN）在调节中枢交感神经兴奋状态影响射精功能方面做了初步探讨。围绕PVN核团中影响中枢交感神经兴奋状态的NMDA和GABA两种主要受体开展相关研究。通过研究发现，不同剂量的NMDA受体的激动剂，对中枢交感神经活动（LSNA的放电及血清NE水平）呈明显的剂量依赖性增强。而GABA受体激动剂对中枢交感神经活动具有明显剂量依赖的减弱效应。动物行为学研究发现NMDA受体激动剂可明显增加射精次数和缩短大鼠交配的射精潜伏期（IELT），而这种效应可被NMDA受体所抑制。而GABA受体激动剂则明显较少射精次数，显著延长IELT，同样其可被GABA受体抑制剂所拮抗。基于射精连续统一体理论，我们成功筛选出“早泄”、“正常”和“延迟”射精的动物模型，并发现三组间的中枢交感神经神经活动敏感性分别为88.7 ± 7.4%，48.4 ± 7.5%，28.9 ± 8.1%，具有明显的统计学差异。通过免疫组化及证实三组间雄鼠PVN核团表达NMDA、GABA受体也存在明显的差异，且表达量与雄鼠中枢交感神经兴奋敏感性呈明显的相关性。由上述结果，我们可得到如下结论：PVN 核团中NMDA 和GABA 受体介导中枢交感兴奋状态对射精行为的产生明显影响，不同的中枢交感神经兴奋状态在决定着射精潜伏期的长短，不同射精行为特征大鼠存在中枢神经生物学差异，和NMDA/GABA 受体表达分布情况的差异。该课题研究揭示了PVN核团对中枢交感神经状态影响的情况下调节着射精行为，而具体的通过其核团内NMDA、GABA两种受体。使得PVN核团NMDA、GABA两种受体成为调节射精行为重要的靶点，其研究成果可能为临床原发性PE 和DE/AE 的治疗提供新的思路。