低温低氧应激相关分子在大脑学习记忆功能损伤中的作用及其机制研究

There is large proportion of high altitude areas in our country. The cognitive impairment is often a form of maladaptation to chronic hypoxia and cold. The illness poses a great burden for the productivity and daily life of high-altitude dwellers. Previous studies found that the spatial memory is vulnerable to hypoxic and cold exposure without knowing underlying mechanisms. Our results showed that chronic hypoxic and cold exposure leads to functional and structural plasticity of hippocampus with concurrent impairment of spatial memory, and CIRP, a new stress-associated molecule, was increased after chronic hypoxic and cold exposure. We also found that CIRP-/- mice has lower amplitude of LTP than controls. The above results indicated that CIRP has an important role in the pathogenesis of environmental stress-induced cognitive impairment. Based on the previous studies, the current program aims to study the characteristics of molecular imaging of hypoxia and cold-induced changes of hippocampus, the molecular mechanism of chronic hypoxic and cold exposure-induced plasticity of hippocampus, and elucidate the role of CIRP, a new stress-associated molecule, in the plasticity of hippocampus. The current program will establish an experimental and theoretic base for the prevention and treatment of hypoxic and cold exposure-induced cognitive impairment.

我国是高原面积广阔的国家，低温低氧造成的大脑认知脱适应性损伤是严重影响高原人群工作与生活的重大环境危害因素。以往研究发现，大脑空间认知能力在低温低氧环境中受损明显，但其机制并不清楚。课题组前期研究发现，低温低氧暴露可造成空间认知损伤并伴有海马可塑性改变，CIRP在低温低氧暴露中显著增强，CIRP-/-小鼠LTP幅度显著低于对照组，提示CIRP作为一种新发现的环境应激分子，在低温低氧应激空间认知损伤中发挥重要调节作用。基于前期研究，我们将以低温低氧对海马损伤的结构与分子影像学特点为切入点，深入研究低温低氧诱导的海马可塑性变化的机制，阐明环境应激分子CIRP在海马可塑性变化中的分子机理，探索CIRP在海马可塑性变化中的作用模式。为低温低氧环境大脑脱适应性损伤的治疗与预防提供实验基础和理论依据。

我国高原面积广阔，低氧诱导的高级脑功能损伤是严重影响高原人群健康的重大环境危害因素。目前关于高原低氧诱导脑功能损伤的具体机制及防护策略尚不清楚。.本课题通过建立多地域高原移居人群队列，系统描述了健康人群高原暴露后血液学与心肺功能的病理生理改变，揭示了以工作记忆、执行控制、精神运动为核心的脑功能损伤特征，采集了结构MRI、弥散张量成像、血氧水平依赖fMRI等多模态神经影像学数据，构建了规模较大的高原移居人群随访数据库，收集了可用于组学研究的多种生物学样本，为高原脑功能损伤机制与防治研究提供了重要支撑。.基于结构MRI发现健康人群高原暴露后可出现纹状体、海马灰质密度与核团体积降低，提示神经元数目降低是低氧诱导认知功能损伤的重要结构基础；基于弥散张量成像发现暴露后内囊、胼胝体各项异性指数减小，提示潜在局部水肿及髓鞘结构受损；基于fMRI数据，发现双侧纹状体壳核、颞上回、前扣带回等脑区神经元活动降低，且海马、纹状体与其他认知相关脑区功能连接降低；通过静息态网络分析发现左、右侧额顶网络、感觉运动网络、听觉网络共激活降低，上述结果证实高原低氧可能通过诱导神经元数目降低及纤维结构异常，影响关键脑区的神经元活动，导致脑区间功能连接异常，进而阻碍脑网络功能实现，率先提出了神经元“数目减少-活动减弱-连接弱化-网络异常”是高原低氧诱导认知功能损伤的脑结构功能基础，为高原脑功能损伤研究提供了重要依据。.在此基础上，通过建立体内外低氧暴露模型，发现低氧可诱导神经干细胞增殖阻滞、神经元凋亡增加与突触可塑性异常。低温低氧应激分子CIRBP可通过调控HIF-1α、Cyclin D1和PSD95等靶分子参与上述过程。高表达CIRBP能够部分回转低氧诱导的神经干细胞增殖阻滞、神经元凋亡与突触可塑性损伤。本课题率先提出CIRBP可作为低氧应激中的重要神经保护分子，为特殊环境脑功能维护提供了重要靶点。