皮层下血管性认知障碍疾病进程脑连接组学与免疫炎症系统关联研究

Vascular cognitive imapirment (VCI) has become a global public health issue. Subcortical vascular cognitive impairment (SVCI), as the most important subtype of VCI, has become the focus of studies investigating the pathogenesis of VCI. However, knowledge about the pathogenesis of SVCI and SVCI progression is understudied. Recent studies have suggested that the neural inflammation was closely associated with the pathogenesis of SVCI. Therefore, we will investigate the potential influence of candidate biomarkers from neural inflammation on the occurrence and progress of SVCI spectrum population including subcortical vascular mild cognitive impairment, subcortical vascular dementia, and well-matched cognitive normal healthy elders, by using graph-based complex network approaches combined with imaging genetics strategy. The proposed project will mainly include: 1) investigating abnormal connectivity patterns in different stages of SVCI and exploring optimal simulation models with SVCI progression along the networks; 2) detecting the difference of neural inflammation related indicators in peripheral blood and cerebrospinal fluid, and determine the potential candicate biomarkers at the different SVCI stages; 3) screening the key susceptible genes associated with SVCI in neural inflammation system, and exploring the clustering effects of these candicate genes on clinical and brain connectome related to SVCI; 4) searching for important biological indicators in the early diagnosis of SVCI and monitoring the disease progression based on neuropsychological performances, neural inflammation indicators, as well as abnormal brain connectome patterns.

血管性认知障碍（VCI）已成为全球公共卫生问题。皮层下血管性认知障碍（SVCI）作为VCI最重要的亚型，已成为研究VCI发生机制的重点。然而，SVCI发生及疾病的进展规律尚不清楚。最新研究，免疫炎症与SVCI发病及疾病进展关系密切。本研究将结合脑连接组学和影像遗传学策略，在中国汉族人群中选择皮层下血管性轻度认知障碍、皮层下血管性痴呆以及正常对照组，探讨免疫炎症系统在SVCI发生、发展中的作用：探讨SVCI患者不同疾病阶段的脑连接组异常连接模式，研究SVCI在不同疾病阶段沿脑网络扩散的仿真模型；分析外周血、脑脊液中免疫炎症指标的差异性，寻找SVCI谱系人群不同疾病阶段的生物标志物；分析免疫炎症系统候选基因的集聚效应对SVCI谱系人群临床表型、脑连接组学的影响；整合神经心理学、外周血及脑脊液的生物学指标、风险基因以及脑连接组结果，建立可用于SVCI早期诊断、病情进程监控的生物-影像学标记物。

脑小血管病（CSVD）是导致老年人皮层下血管性认知障碍（SVCI）最常见的原因，尤其是缺血性脑白质疏松（ILA）；而持续过度的炎症反应可能在SVCI的病理生理机制中发挥重要作用。本课题以认知正常老年人群、ILA伴与不伴认知功能障碍患者为主要研究对象，以及多模态fMRI为研究手段，在全脑层面结合复杂网络分析方法分析SVCI谱系人群神经影像特征。1）分别利用DTI及静息态fMRI数据构建ILA患者全脑结构与功能网络，我们证实ILA患者全脑结构与功能网络拓扑组织结构受损（如，特征路径长度增加、网络效率降低）。更重要的是， ILA患者血浆炎症指标（如，白介素6）水平升高，且与其脑结构网络全局效率降低显著相关。此外，我们进一步发现ILA患者脑网络节点效率主要集中在“额叶-皮层下”环路及默认网络等区域。有意义的是，当ILA患者脑结构网络受到针对核心节点（如，“额叶-皮层下”及默认网络）的蓄意攻击时，其脑网络显得非常脆弱，表明ILA患者脑结构网络抵御蓄意攻击的能力受损。2）脑结构与功能网络关联研究发现，在全脑连接层面，ILA患者脑结构与功能（S-F）连接耦合显著降低；且在局部脑区层面，ILA患者主要表现为前额叶、默认网络区域的S-F连接耦合显著降低，且与其信息处理速度、执行功能损害显著相关。3）我们利用基于体素水平的图论分析研究ILA相关的全脑功能网络核心区域的连接改变模式，发现ILA选择性损害功能核心区域（如，背外侧前额叶-皮层下、内侧前额叶及枕叶等），并且这种损害具有距离依赖性，主要损伤长距离（如，距离段130 – 140 mm）的核心区域功能连接。4）最后，结合DTI数据和机器学习分析方法，我们从脑老化角度初步探讨了ILA对“脑龄”的影响；并发现ILA患者倾向于拥有较高的“脑龄”。更重要的是，随着ILA相关认知功能障碍的进展，“脑龄”呈现出递增的趋势。总之，本课题研究不仅阐释了ILA患者功能核心区的优先退化及脑结构与功能网络特定异常损害模式，并且为后续随访研究寻找SVCI特异性神经环路特征及寻找治疗干预靶点奠定了基础。