基于结构片段从天然产物库中筛选以Aβ为靶点抗老年痴呆先导化合物

β-淀粉样蛋白在脑组织内的聚集和沉积是老年痴呆（AD）发病的关键因素。对抗Aβ形成、沉积及其毒性作用是治疗AD的根本策略，从Aβ变性抑制剂中发现新的AD治疗药物是目前的主要研究方向。本课题组建立了抗老年痴呆药高效筛选系统，其核心部分是Aβ蛋白老化模型和转染APP瑞典型基因的HEK293细胞模型。同时，也构建了一个基于天然产物及其结构改造产物的化合物实体库和信息库。本项目将在"药效结构片段"理论指导下，首先利用计算机辅助技术对化合物信息库进行基于药效结构片段的搜索，再进一步对搜索得到具有药效片段的化合物进行抗Aβ聚集体外活性评价。对活性较好的化合物进行构效关系分析，以期寻找到2-3个先导化合物。本项目的顺利实施，将为从天然产物中开发治疗AD药物，提供前体物质和新思路，同时也将为脑淀粉样血管病等其他相关的脑退行性疾病提供有益借鉴和参考。

老年痴呆是进行性神经退行性紊乱，表现为记忆损伤和认知能力的下降。β-淀粉样蛋白（Aβ）在脑组织内的聚集和沉积是老年痴呆(AD)发病的关键因素。寻找针对Aβ形成、沉积及其毒性作用的抑制剂是治疗AD的根本策略。本项目从“药效结构片段”出发，从自己构建的天然产物化合物库中选择具有这些片段的化合物进行Aβ抑制活性评价。目前，发现3类化合物具有较好的Aβ抑制活性，其中已经对2类化合物的作用机制进行研究。顺利完成了本项目的预期目标，为研究开发老年痴呆药物提供了物质基础。