单分散磁性介孔生物活性玻璃/聚乙二醇复合微球的可控制备及应用研究

In this work, the potential of synthesizing monodisperse magnetic mesoporous bioactive glass/poly(ethylene glycol)(BGMs/PEG) composite microspheres with a three dimensional ordered macroporous (3DOM) carbon template combining with a block copolymer template and sol-gel process will be confirmed. The potential application of the BGMs/PEG composite microspheres in targeted drug delivery system will be studied. In this process, 3DOM carbon template with well tailored structure will be synthesized with silica colloidal crystal templates and phenol formaldehyde resin. The range of the BGMs size that can be controlled, the influence of the compositions and the block copolymer agglomeration in the bioactive glass sol-gel precursor and in the limited space of the 3DOM carbon template to the mesoporous structure and integrate properties of the BGMs will be investigated. The stealth property of the BGMs/PEG composite microspheres to macrophage and the loading and release behavior of different drugs in the microspheres will be investigated. At last, the application potential of the BGMs/PEG microspheres in drug delivery will be confirmed by in vivo and in vitro research.

本课题探索采用三维有序大孔碳模板结合溶胶凝胶过程和嵌段共聚物模板复制的方法可控合成小尺寸单分散磁性介孔生物活性玻璃/聚乙二醇复合微球（BGMs/PEG）的可行性，并研究微球在靶向药物传输体系方面的可能应用。首先用二氧化硅胶体晶模板和酚醛树脂复制三维有序大孔碳模板，通过调控合成条件来精确控制碳模板的结构，研究用该方法可控制备单分散BGMs微球的尺寸范围；研究生物活性玻璃溶胶中的嵌段共聚物在碳模板受限空间中的聚集状态和溶胶的组分对微球介孔结构和综合性能的影响；研究与聚乙二醇复合后微球逃避巨噬细胞吞噬的能力；然后研究不同药物在复合微球中的负载和释放行为；最后通过体外细胞实验和体内动物实验对BGMs/PEG微球在靶向药物领域的可能应用进行初步的探索。

生物活性玻璃的复杂组分会影响微球介孔结构的形成。对于人体内的药物颗粒，过大的颗粒容易被人体内的巨噬细胞识别和吞噬，导致载药疗效的降低。因此，制备纳米尺寸的单分散磁性介孔生物活性玻璃微球MMBGMs并研究其性能对获得优异的靶向药物传输体系具有重要意义。.本工作采用二氧化硅胶体晶模板复制三维有序大孔碳模板OMC，可控制备单分散磁性介孔生物活性玻璃微球MMBGMs，并对其尺寸范围、组成和性能进行调控。发明了一种通过小角XRD数字化分析介孔结构的有序性，结合正交实验快速确定介孔材料的最佳合成配方的方法。研究还证明了以每个模板几十克的量级制备MMBGMs是可行的。. 研究证实，OMC具有耐热性、耐化学腐蚀性，可以作为微反应器使用。成功制备了多种纳米尺寸的二氧化硅基功能颗粒，包括MMBGMs，58SBGMs，磁性中空的SiO2/ Fe2O3复合微球，球冠形SiO2/ Ag复合颗粒等。将已经报道的模板法复制颗粒材料所遵循的原料润湿原理拓展为原料润湿，多步化学反应设计，密闭空间受限反应原理。. MMBGMs可以有效负载s2O3，阿那曲唑等抗癌药物和消炎药物布洛芬。用三种聚乙二醇（PEG，分子量6000，10000，20000）和乙二醇-乳酸嵌段共聚物（PEG-PLA）进行表面包覆。MMBGMs/PEG MMBGMs/PEG-b-PLA体系对As2O3均表现了明显的控制释放作用。MMBGMs/PEG-PLA对阿那曲唑和布洛芬表现出理想的控制释放。负载布洛芬的MMBGMs/PEG-PLA微球可以作为消炎药物添加剂加入到普通牙膏中使用。体外细胞实验表明MMBGMs/PEG没有细胞毒性，并且能够有效躲避巨噬细胞吞噬。. 用三维有序大孔碳模板法制备的58S生物活性玻璃微球与明胶复合后，可以大幅度提高明胶的力学性能，并赋予复合材料优异的生物活性。对比实验证明，由模板复制法带来的58S生物活性玻璃微球的粒径尺寸均匀性这一特点起到了关键作用。. 用改性stöber法制备了生物活性玻璃纳米颗粒。结果发现，生物活性玻璃纳米颗粒能够显著增强PLA和PCL的弹性模量，并且使复合材料具备优异的生物活性；生物活性玻璃微球降解时产生的碱性产物能够中和PLA和PCL降解时产生的酸性产物，有利于缓解消除由于PLA和PCL降解时产生的酸性产物导致的发炎。