衰老导致的肌肉再生障碍的机制

Skeletal muscle is the largest organ in human body and is one of the major energy metabolism organs. Maintaining proper amount of muscle mass is important for survival and health aging. Aging induced muscle atrophy can accelerate the protein degradation in terminal differentiated muscle cells and lead to reduction of muscle mass. The activities of muscle stem cells are also impaired in aged muscle resulting in defects in muscle regeneration in aged population. Defects at the above two sides lead to muscle degeneration in aged population. This project aims to study the transcription and epigenetic regulation mechanism of aging induced muscle regeneration defects, identify the factors in aged microenvironment which impairs the functions of muscle stem cells. These studies will greatly facilitate the development of new strategy to treat aging induced muscle atrophy.

肌肉是人体最大的器官和主要的能量代谢器官，保持一定的肌肉质量对于维持机体健康有重要意义。衰老导致终末分化的肌肉细胞中的蛋白质分解代谢显著增强，造成肌肉萎缩；同时衰老个体中的肌肉干细胞活性显著减弱，导致肌肉再生障碍。上述两方面的功能障碍共同造成了衰老导致的肌肉功能退化。本项目旨在阐明衰老诱导肌肉干细胞功能退化的表观遗传和转录调控机制，考察衰老对肌肉干细胞微环境的影响，鉴定导致衰老肌肉干细胞活性降低的关键基因，阐明衰老微环境调控这些关键基因表达的分子机制，解析衰老引发的肌肉萎缩降低肌肉干细胞活性的分子机制，为提高衰老个体的肌肉损伤修复能力提供新靶点、新策略。

肌肉是人体最大的器官和主要的能量代谢器官，保持一定的肌肉质量对于维持机体健康有重要意义。衰老导致终末分化的肌肉细胞中的蛋白质分解代谢显著增强，造成肌肉萎缩；同时衰老个体中的肌肉干细胞活性显著减弱，导致肌肉再生障碍。上述两方面的功能障碍共同造成了衰老导致的肌肉功能退化。本项目旨在阐明衰老诱导肌肉功能退化的表观遗传和转录调控机制，为提高衰老个体的肌肉损伤修复能力提供新靶点、新策略。在本项目的资助下，发现Dkk3是由衰老肌肉分泌至外周血中的肌少症的标志分子，为建立肌少症的大规模筛查系统奠定了基础。发现过表达Dkk3能够在年轻小鼠中诱发肌肉早衰。在衰老小鼠中敲降Dkk3的表达，能够有效地恢复衰老肌肉的功能。并进一步阐明Dkk3导致肌肉早衰的转录调控机制。建立了通过FACS分选分离人、猪肌肉干细胞的方法，发现年龄对于肌肉干细胞的活性有显著影响。发现Vgll4在肌肉分化起始时，由转录抑制辅因子转变为转录激活辅因子，与MyoD、TEAD4形成蛋白复合体，协同激活Myogenin的转录，启动肌肉干细胞的分化。建立了强直性肌肉萎缩综合症的新动物模型，支持强直性肌萎缩的发病原因之一是CTG三碱基重复异常扩增导致的染色质结构异常造成的基金剂量下降。这一模型能够模拟强直性肌肉萎缩综合症患者的几乎所有多器官症状，首次模拟出肌肉干细胞的症状。应用这一模型，建立了小分子筛选系统，鉴定出几个能够有效提高患病肌肉干细胞功能的小分子，为进一步阐明发病机制和药物开发奠定了基础。