基于网络的复杂疾病动态表观修饰模块挖掘

The complex disease is the leading cause for human death, and accurately identifying the mechanisms for complex diseases has been extensively studied since it is the foundation of disease prevention and therapy. Discovering the mechanism of diseases based on multiple levels, various factors as well as different time points during disease progression is valuable not only in theory research, but also in practical applications, because complexity of diseases. The ultimate goal of this project is to investigate how the pathways dynamically change during disease progression by integrating both genetic and epigenetic data. First of all, the time series co-methylated networks and co-expressed gene networks are constructed for each stage of diseases, and the correlation between genetic and epigenetic data for genes is performed based on the topological analysis is applied to the dynamic networks with an immediate purpose to pave a pathway for forthcoming analysis; Then, the efficient and effective algorithms are developed to extract disease stage specific modules. Moreover, we extend the static methods to identify the dynamic module across all the time points; Finally，we develop methods for the function prediction for dynamic module, correlation of critical dynamic modules between epigenetic and genetic profiles, as well as association study between dynamic modules and diseases.

复杂疾病是困扰人类健康的首要因素，其发病原理的揭示是疾病预防与治疗的前提，也是国际研究的热点问题。如何从多层面、多因素、时间序列等方面研究复杂疾病的发病原理，不仅具有重要的理论研究意义，而且具有重要的应用价值。本项目从遗传学与表观遗传学两个方面研究复杂疾病恶化过程中代谢路径的动态行为。项目首先利用疾病甲基化数据与基因表达数据，构建疾病恶化过程中的共甲基化与共表达时序网络；其次研究动态网络的拓扑指标，并分析甲基化与基因表达动态行为的相关性，为进一步分析网络性质提供计算手段；设计高效的疾病阶段特异性模块检测算法，并设计快速、有效的方法提取时序网络的动态模块结构；最后分析动态模块的生物功能，进一步研究关键模块在表观遗传与遗传两方面的相关性，推演动态甲基化模块与复杂疾病的关联关系。

复杂疾病是困扰人类健康的首要因素，其发病原理的揭示是疾病预防与治疗的前提，也是国际研究的热点问题。如何从多层面、多因素、时间序列等方面研究复杂疾病的发病原理，不仅具有重要的理论研究意义，而且具有重要的应用价值。 项目从遗传学与表观遗传学两个方面研究复杂疾病恶化过程中代谢路径的动态行为。利用疾病甲基化数据与基因表达数据，构建疾病恶化过程中的共甲基化与共表达时序网络；研究动态网络的拓扑指标，分析甲基化与基因表达动态行为的相关性，设计高效的疾病阶段特异性模块检测算法，并设计快速、有效的方法提取时序网络的动态模块结构。. 针对关键学术问题，围绕整体研究目标，项目顺利开展，在国际著名期刊发表与录用SCI论文14篇，申请国家专利1项，获得的重要结果包括：① 通过拓展单层网络聚类算法，使得其能够适用于多层网络，证明了多层网络聚类算法在目标函数上的等价性，提出了基于联合非负矩阵分解算法的多层网络聚类算法；② 证明了基于时序平滑框架的动态网络聚类算法的等价性，提出了基于办监督的非负矩阵分解算法挖掘演化模块； ③ 针对时序网络链接不完备性，提出了基于特征压缩的时序链路预测算法，解决了基于网络压缩算法的信息丢失问题； ④针对多层网络中的条件特异性模块刻画困难这一问题，将特异性模块挖掘问题转化为优化问题，提出了启发式算法挖掘条件特异性模块； ⑤针对多组学异质数据融合问题，提出了基于正则化矩阵分解算法有效融合甲基化数据与蛋白质交互网络数据。. 课题研究对于理解疾病发病原理、完善图理论与机器学习等相关领域的基础理论具有积极的推动作用。研究成果对于揭示生物生命过程的内部结构、复杂疾病的治疗与药物发现具有重要的意义。