p-Cofilin在AD中对谷氨酸受体功能调节及认知障碍保护作用的机制研究

Accumulating evidence suggests that Glutamate receptors are very important in Alzheimer's disease (AD). Our previous study suggested that p-cofilin could improve glutamate dysfunction and protect cognitive in AD. Based on existing research and our preliminary data, we hypothesize that Aβ deposition caused abnormal activation of the Rab protein, so that the Glutamate receptors be over internalized. P-cofilin can restore Glutamate function and improve the cognition by blocking intracellular trafficking mediated by Rab protein. In this research we will determine that p-cofilin restore Glutamate function and improve the cognition in 5XFAD transgenic mice or after Aβ intervention. After that we will study the role and mechanism of Rab proteins involved in p-cofilin protection in 5XFAD transgenic mice or after Aβ intervention. Study on the mechanism of Rab protein which was involved in protection of p-cofilin in AD will help us to find new therapeutic target for AD, which has important theoretical significance and application value.

正常谷氨酸功能是维持记忆和认知的重要机制，也是AD研究的靶点之一。我们的前期研究提示p-cofilin能改善AD谷氨酸功能异常并进而保护认知。基于现有的研究和预初实验，我们提出如下假说：AD环境下Rab蛋白异常激活增加谷氨酸受体内化，p-cofilin通过降低Rab蛋白活性，减少谷氨酸的内化恢复其功能，改善认知。内容：1）明确p-cofilin在5XFAD鼠及Aβ处理后原代细胞中对谷氨酸受体功能及认知的保护；2）明确Rab蛋白在5XFAD鼠及Aβ处理后原代细胞中的功能改变及分布改变；3）研究Rab蛋白异常改变对cofilin抑制剂在5XFAD鼠及Aβ处理后原代细胞中对谷氨酸受体功能及认知影响及机制探讨。本课题的开展将就p-cofilin在AD中维持正常谷氨酸受体功能及其中Rab蛋白的作用研究提供理论依据，有助于在AD探寻新的潜在治疗和联合用药靶点，具有重要理论意义和应用价值。

正常谷氨酸功能是维持记忆和认知的重要机制，也是AD研究的靶点之一。我们的研究发现p-cofilin能改善AD谷氨酸功能异常并进而保护认知。本研究首先在年轻5XFAD小鼠中发现存在谷氨酸受体功能及其介导的兴奋性突触后电位的异常，同时发现丝切蛋白活性异常增高。我们使用磷酸丝切蛋白抑制丝切蛋白活性后发现可部分恢复包括谷氨酸受体表面蛋白水平，谷氨酸介导的兴奋性突触后电位，并能对5XFAD小鼠的认知损害有改善作用。研究结果提示磷酸丝切蛋白对谷氨酸受体损害及认知障碍具有保护作用，为其成为AD治疗靶点提供了依据。