选择性剪接产生睾丸癌特异转录本的功能分析

本研究组在国内外性分化与发育生物学研究领域具有独特方向。性腺发育研究一直是生命科学中一个重要研究领域,不仅有助于探索动物性别人为控制新途径、而且对人类计划生育控制和性分化异常等多种疾病病因分析和防治提供理论基础。目前对睾丸癌发生分子机制和分子网络的了解知知甚少。据此，本研究拟采用现代功能基因组和蛋白组等技术，结合多种分子和细胞及生物信息技术手段，通过对人类睾丸转录组范围内的系统研究,分析选择性剪接产生的睾丸癌特异转录本及其作用信号通路和分子机制，探索睾丸癌发生的分子标识和诊治的分子靶标。该研究无疑将会获得对性腺活动规律的新认识。

性腺发育研究一直是生命科学中一个重要研究领域,不仅有助于探索动物性别人为控制新途径、而且对人类计划生育控制和性分化异常等多种疾病病因分析和防治提供理论基础。据此，本研究采用现代功能基因组和蛋白组等技术，结合多种分子和细胞及生物信息技术手段，通过对人类睾丸转录组范围内的系统研究,分析了选择性剪接产生的睾丸癌特异转录本及其作用信号通路和分子机制，探索了睾丸分化发育基因在精子发生中的作用机制。该研究无疑将会获得对人类性分化机制的新认识。. 超额完成了原定计划任务。取得的主要成果如下:..1．认识了精子发生关键基因Miwi在减数分裂过程中的特异表达及表观调控机制。.2．证实转录因子NFY和USF能结合到Miwi基因核心启动子区域中一个CCAAT box和 一个E2 box上，上调Miwi基因的表达。.3．研究表明位于转录因子USF结合位点E2 box上的CpG二核苷酸的甲基化决定Miwi基因的组织特异性表达。.4．建立了Miwi转基因小鼠，证明启动子可指导外源基因在雄性生殖细胞中从粗线期到圆形精子细胞时期特异表达。.5. 认识了RASSF1A基因在睾丸肿瘤中甲基化调控，说明RASSF1A肿瘤抑制基因的甲基化失活对肿瘤的发生具有重要意义。.6．认识了p53蛋白结合到RASSF1A启动子并下调其表达。7．发现RASSF1A 与p53在诱导细胞凋亡方面的负调控关系。.8．发现睾丸精原细胞瘤中Nurim选择性剪接及肿瘤特异表达。.9．发现Nurim与肿瘤恶化相关联,成为一个新的癌症分子标识。.10．证实Nurim是一个抑制细胞凋亡的基因, 将成为一个癌症治疗的新靶标。.11. 本课题还对其它性分化发育相关基因，包括Dmrt7和Rab37等基因的表达调控进行了研究。.12. 共发表了SCI论文4篇（总影响因子21）：PLoS Genetics.（IF=9.173），Current Molecular Medicine （IF=4.854），PLoS ONE （IF=4.537），Intl. J. Biol. Sci. （IF=2.699）。另外发表2篇会议论文。发表在PLoS Genetics的论文被该杂志选为” Featured Research”论文，引起国内外广泛关注。.13. 培养了3名博士研究生， 另外5名博士生在读。