实验动物肿瘤模型与肿瘤组织标本EPR效应关系的研究

Polymer nano-micelle system load anticancer drugs can improve the bioavailability of the drug, reduce toxicity, and increase drug targeting tumor tissue through the EPR effect of tumor tissuecan.A large number of studies suggest that there is a clear difference between clinical trials and animal experiments,The reason is that there are significant differences between human tumor and the experimental animal tumor models which are widely used to evaluate the nano drug delivery system,The result is that many important basic research results can not be copied in clinical oncology research.This study uses human kidney tumor specimens as experimental subjects,which is very similar to human tumors in vivo,And prepares different sizes, different shapes, targeted, non-targeted carrier polymer such micelles,Performs animal experiments and tumor tissue experiments repectively, uses the CT iodine-based figure to measure the enrichment of polymer nano-micelle carrier in renal cell carcinoma.By electron microscopy, to obtain the vascular morphology data of the annimal tumor tissues and human kidney tumor tissue,Compare and analyse the experimental results to determin the quantitative relationship between tumor specimens and polymer micelle carrier animal tumor models of different size and shape.Which will provide an important scientific basis for clinical application of polymer micelles anticancer drug carrier.

高分子纳米胶束负载抗肿瘤药物体系能提高药物的生物利用度，降低毒副作用，通过肿瘤组织的EPR效应，能增加药物的靶向性。大量的研究结果表明，临床实验和动物实验结果存在着明显差异，这是因为目前纳米载药系统评价所广泛采用的实验动物肿瘤模型与人类肿瘤有显著的差异，造成许多重要的基础研究结果在临床肿瘤学研究中是无法复制的。本项研究采用与人类在体肿瘤非常近似的人肾脏肿瘤标本为实验对象，制备不同尺寸、不同形状、靶向、非靶向等高分子纳米胶束载体，分别进行动物实验和肿瘤组织标本实验，采用CT碘基图测量出肾癌组织内高分子纳米胶束载体的富集量。通过电镜观察，获得动物肿瘤组织、人肾脏肿瘤组织标本血管形态学数据，对比分析实验结果，确定不同尺寸、形态等高分子纳米胶束载体的动物肿瘤模型与肿瘤标本实验结果之间的量化关系，为高分子纳米胶束抗肿瘤药物载体的临床应用提供重要科学依据。

肿瘤的EPR效应（enhanced permeability and retention effect）是纳米药物靶向运输的最主要理论依据之一。纳米药物经肿瘤不健全的血管壁选择性的渗透到肿瘤组织，并长时间滞留，增加抗癌药物在肿瘤部位的富集量，以提高治效果。迄今为止，至少有9种纳米药物已经被应用到临床上。大量的基础研究表明，纳米药物在实验动物肿瘤模型上具有良好的富集性及理想的治疗效果，但绝大多数研究成果并未在临床应用，已经用于临床的治疗效果也不甚明显。究其原因，可能是实验动物肿瘤模型与人实体瘤存在着巨大差异有关。人体实体瘤是否存在EPR效应？其与实验动物肿瘤模型关系如何？是相关研究亟待解决的问题。基于此，我们首先致力于制备具有良好CT成像的纳米粒子，并通过CT能谱扫描技术验证人实体瘤标本的EPR效应。该体系具有极高的稳定性，即使在复杂的体内环境中也很难解体或聚集，能够真实的反映纳米粒子在肿瘤的富集情况。随后，我们构建了实验动物肿瘤模型和人离体肾癌标本模型，并利用离体灌注的方法模拟血液循环，研究实验动物肿瘤模型和人实体瘤EPR效应之间的关系。研究表明，人体肾癌同样存在EPR效应。当然，相对于动物模型，人体实体瘤的EPR效应显得更为复杂，个体差异更为明显。值得注意的是，男性EPR效应比女性更为明显，肿瘤体积大的EPR效应比小的更突出。人体各组织器官肿瘤繁多且难以获得，其他类型的人体实体瘤还需要进一步的研究。我们构建的人离体肿瘤灌注模型，有效的避免了血液循环中免疫清除等因素的影响，为研究人体EPR效应创造了条件，同时也为纳米药物的设计和改进提供更多可靠的理论依据。