多氯联苯醌引起的氧化应激相关信号转导与神经毒性作用机制及抗氧化剂干预

Polychlorinated biphenyls quinone (PCBQ) is high reactive PCB metabolite, however, the toxicity of PCBQ has normally been ignored, which could cause the underestimation of the toxicity of PCB. Both of them are prone to yield downstream reactive oxygen species (ROS), however, our previous studies showed PCBQ exerted different reactive activity, indicated their different toxic effects. Previous studies demonstrated that PCB regulates cellular signal transduction and induce neurotoxicity, however, it is not clear how PCBQ modulates signal transduction and whether related to ROS. Thus, its necessary to investigate the neurotoxic effect of PCBQ. Antioxidants can eliminate excess ROS directly, or block ROS-driven signal transduction pathway, however, exact molecular mechanism need further investigation. There are gaps from PCBQ exposure to oxidative stress, then antioxidant defense. The current study intends to study how PCBQ and antioxidants modulate signal transduction in primary rat cortical neurons (PRCN). The study will investigate: (1) how PRCN response to PCBQ exposure; (2) the molecular mechanisms of PCBQ-induced apoptosis, cell cycle arrest, DNA damage/repair and inflammation; (3) the effect of antioxidants, Vitamin E and melatonin, on regulation of Keap1/Nrf2/ARE signal pathway and its protective role on PCBQ induced neurotoxicity.

多氯联苯醌(PCBQ)是多氯联苯(PCB)的活性代谢产物。PCBQ反应活性高、寿命低，真实样本中不易被检出，所以其毒性贡献常被忽略，据此推断PCB的整体毒性可能被低估。尽管PCB和PCBQ都能引起活性氧(ROS)爆发，但二者拥有不同的毒性效应。PCB参与信号转导调控并引起神经毒性已有报道，但PCBQ的神经毒性效应尚不清楚，也不清楚PCBQ是否参与信号转导调控，以及是否与ROS有关。因此有必要开展PCBQ相关神经毒性研究。抗氧化剂可直接消除ROS，也可通过干预信号通路而抑制氧化应激，但相关分子机制尚未完全阐明。从PCBQ暴露到ROS相关神经毒性效应，再到抗氧化剂防御的研究存在断层。本项目拟探索PCBQ暴露下神经细胞的应答反应；PCBQ调控细胞凋亡、周期阻滞、DNA损伤/修复和炎症反应相关信号通路的分子机制；抗氧化剂调控Keap1/Nrf2/ARE信号通路，干预PCBQ介导神经毒性的分子机制。

持久性有机污染物(POPs)对生态环境和人体健康存在巨大的危害。POPs污染问题是关系着人类生存与经济可持续性发展的重大问题，已经成为世界各国关注的环境焦点问题。卤代POPs，例如，多氯联苯在环境中不易降解，可以通过大气、水的输送而影响到区域和全球环境，并通过食物链富集，最终影响人类健康。研究表明，即使暴露在痕量多氯联苯中就可能导致内分泌系统、免疫系统和生殖发育系统等紊乱。这些POPs的毒性机制和对人类健康的影响是近年来研究的热点。选取多氯联苯典型高活性醌类代谢产物，同时选取单苯环的类似物四氯苯醌，多溴联苯醚的醌类代谢产物，研究了卤代（氯和溴）醌类代谢产物暴露引起氧化应激,以及下游的细胞效应，主要包括细胞活力、凋亡、周期阻滞、DNA损伤/修复和炎症等。研究了抗氧化剂拮抗上述氧化应激相关生化指标变化和信号转导过程的分子基础。通过本项目的研究，可以认为通过降低ROS水平或干预氧化损伤相关信号通路可能成为防治神经退行性疾病的有效策略。本项目的顺利实施，探讨了 (1)、卤代POPs醌类代谢产物暴露的毒性效应；(2)、卤代POPs醌类代谢产物调控细胞信号转导过程的分子机制和(3)、抗氧化剂如何拮抗活性氧的损伤，以及如何干预信号转导通路，调控负责细胞凋亡和周期阻滞等关键蛋白的表达。通过本项目的研究，解释了卤代POPs醌类代谢产物暴露与神经退行性疾病发生与发展的相关问题，为神经系统退行性疾病的防治提供新的思路和方法，进而为预测和预报个体或群体水平的环境危害效应，制定预防性的管理措施，避免或减轻环境污染的危害提供理论和应用的依据。