炎症相关信号分子IKKalpha介导转录因子STAT3靶向干细胞标志蛋白LGR5的研究

The internal connection between inflammation and cancer is one of the current hot topics of the day and the inflammatory tumor microenvironment has many roles in initiating the formation of a cancer stem cell. By epithelial conditional deletion of IKK? in mouse skin, we found loss of IKKalpha in the skin basal layer could induce spontaneous skin squamous cell carcinoma(SCC). The IKKalpha-/- keratinocytes expressed high levels of LGR5, the most reliable epithelial stem cell maker. Recently, by analysis human skin squamous cell carcinoma, we found remarkable IKKalpha loss in the cancerous keratinocytes, which mimics IKKalpha loss in mouse skin. Here we hyphothesize that the nucleus IKKalpha could directly regulate the expression of inflammatory cytokines( Cxcl-1, IL-17, IL-23) and activate the gp130/Stat3 signaling pathway, thus regulates the expression and function of LGR5 (eg, the IKKalpha-inflammatory cytokine-gp130/Stat3-LGR5 axis). Thus,by performing this project we will discover a novel role of inflammatory signal in tumor development, especially in tumor initiating, as well as the underline mechanisms.

炎症与肿瘤的关系是目前肿瘤研究领域的前沿和热点。肿瘤细胞所处的炎症微环境可诱导肿瘤干细胞（肿瘤激发细胞）的转化和生成。申请者建立在IKKalpha条件剔除小鼠模型上的前期工作发现，皮肤特异性剔除IKKa可导致小鼠自发皮肤鳞癌，IKKalpha剔除的皮肤角质形成细胞具有肿瘤干细胞的潜在特性。申请者近期研究发现皮肤鳞癌患者肿瘤实质组织（细胞）中亦存在IKKalpha的缺失／减少。在此基础上，申请者拟从炎症－肿瘤－干细胞相结合的角度，探讨关键性炎症相关分子IKKalpha通过调控重要的炎症介质及gp130/STAT3通路，最终调控上皮性肿瘤干细胞标志分子LGR5表达和功能（IKKalpha－炎症因子－Stat3-LGR5).该课题的实施将从一个全新的角度揭示炎症信号在肿瘤发生（尤其是肿瘤干细胞发生）中所起的作用及其信号通路，对临床结合抗炎手段治疗肿瘤具有潜在的应用价值。

炎症与肿瘤的关系是目前肿瘤研究领域的前沿和热点。肿瘤细胞所处的炎症微环境可诱导肿瘤干细胞（肿瘤激发细胞）的转化和生成。我们的前期工作发现，皮肤特异性剔除IKKα可导致小鼠自发皮肤鳞癌，IKKα剔除的皮肤角质形成细胞具有肿瘤干细胞的潜在特性。我们发现皮肤鳞癌患者肿瘤实质组织（细胞）中亦存在IKKα的缺失／减少，特别有趣的是，IKKα可在核内表达，而且随着肿瘤恶性程度的增加而核内定位明显减少，特别是肿瘤转移组织中表达明显减少。另外，我们发现IKKα在角化型肿瘤(鼻咽癌和肺癌)呈现低表达，而在非角化型肿瘤高表达，且在分化型表达更高，说明IKKα在肿瘤中呈现多面性。 在此基础上，我们从炎症－肿瘤－干细胞相结合的角度，探讨了关键性炎症相关分子IKKα通过调控重要的炎症介质及gp130/STAT3通路，最终调控上皮性肿瘤干细胞标志分子LGR5表达和功能（IKKα－炎症因子－Stat3-LGR5）。我们在发现从炎症信号（Cxcl1, LIF1, Il-6和EGF）活化gp130/STAT3信号通路的基础上，进一步发现磷酸化STAT3与IKKα存在相互作用，进而发现STAT3在LGR5启动子区的结合位点而直接靶向LGR5基因，最终上调LGR5的表达。此外，我们发现代谢产物如α-酮戊二酸、柠檬酸可促进IKKα直接结合到上皮间质转换标志蛋白Vemeintin启动子区，从而上调Vimentin的表达，说明IKKα在癌变过程中起着十分重要的作用。.项目执行期间，我们在国际期刊（SCI ）上发表英文学术论文14篇，含影响因子超过10分论文1篇，第一作者论文5篇，通讯作者论文4篇，项目组成员参加国际学术会议Keystone会议等1次，冷泉港国际会议3人次，参与培养博士生和硕士生各2名，申请发明专利1项。本项目顺利完成各项指标，部分内容已超额完成。.该课题的实施从一个全新的角度揭示炎症信号在肿瘤发生（尤其是肿瘤干细胞发生）中所起的作用及其信号通路，对临床结合抗炎手段治疗肿瘤具有潜在的应用价值。