巨噬细胞在MDS状态下造血干细胞耗竭中的作用及机制研究

Myelodysplastic syndrome (MDS) refers to a heterogeneous group of closely related clonal hematopoietic disorders. many of patients die from the complications of bone marrow failure. The mechanism which leads to bone marrow failure in MDS is not clear. Recent studies show that the microenvironment is important to the pathophysiology of bone marrow failure in MDS, but more detailed investigations are needed. Studies have shown that the abnormal phenotype and function of macrophage were found in MDS. Macrophage is a major part of innate immune system, which is recently discovered that they constituted hematopoietic stem cells(HSCs) niche as well, by modulating HSCs mobilization and retention. Basing on applicant’s study, macrophage regulates HSCs self renew. But whether macrophage is involved in pathophysiology of bone marrow failure in MDS is still not clear. Thus applicant plans to illustrate the role of macrophage in bone marrow failure of MDS through the co-culture system of macrophages and hematopoietic stem cells in vitro and humanized MDS mouse model in vivo, in order to find new target and new treatment for bone marrow failure of MDS.

骨髓增生异常综合征（MDS）患者多数因造血衰竭并发症而死亡，但目前MDS造血衰竭机制仍有很多未知。研究表明造血微环境在MDS造血衰竭中起重要作用，但具体机制有待进一步探索。有证据显示，骨髓巨噬细胞的表型及功能在MDS中出现异常。巨噬细胞是天然免疫细胞，同时也是造血干细胞(HSCs)龛的组分之一，调节HSCs迁移与定居，另根据申请人自己的工作，巨噬细胞亦可以调节HSCs自我更新。但巨噬细胞是否及如何参与MDS造血衰竭过程，目前鲜见研究。为此申请人拟通过巨噬细胞与造血干细胞共培养体系，以及人源化MDS小鼠模型，在体外和体内：探讨1.正常造血干细胞对MDS骨髓巨噬细胞的应答效应和机制，2.MDS骨髓巨噬细胞对正常造血干细胞的调控作用和机制。3.巨噬细胞活化状态与其调控作用的关系，以阐明巨噬细胞在MDS造血衰竭中的作用，并寻求治疗MDS造血衰竭的新方法。

MDS患者骨髓巨噬细胞与正常对照的骨髓巨噬细胞有明显差异，且对干细胞影响不同：低危MDS骨髓巨噬细胞表现出明显的促炎症特性：促炎症因子的升高，以及NO产.生，导致与其共培养的干细胞凋亡，衰老，分化增加，与其临床表现：骨髓衰竭非常符合；高危MDS骨髓巨噬细胞更为复杂，一方面促炎症特性，一方面促进了组织重构，炎症修复。对于干细胞的影响虽然抑制了正常造血干细胞的增殖，分化，但是并不明显诱导干细胞的凋亡，衰老，推测与其肿瘤进展特性有关。体外培养过程中低危MDS患者骨髓巨噬细胞能够被药物调控极化方向。调整极化方向的低危MDS患者骨髓巨噬细胞对正常造血干细胞的作用发生了转变，由促进凋亡，衰老，转变为抑制衰老，和凋亡，改善了克隆形成能力。提示调整MDS患者骨髓巨噬细胞计划状态可能成为治疗MDS患者骨髓衰竭的手段之一。体内巨噬细胞极化状态的调节对于造血干细胞是有调节作用的，但是在利用MDS-L细胞系建立小鼠MDS模型时，MDS-L细胞在小鼠体内增值较慢。阻碍了体内情况疾病状态下，探讨巨噬细胞对于MDS的发病机制的研究。