新藤黄酸通过调控PI3K/Akt/mTOR信号通路诱导肿瘤细胞发生自噬性死亡的研究

恶性肿瘤的特征是肿瘤细胞的过度增殖，通过抑制肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞的死亡是抗肿瘤药物的最终靶点。本项目在前期研究基础上，进一步研究全新的中药抗肿瘤活性成分- - 新藤黄酸通过调控细胞自噬途径，诱导肿瘤细胞发生自噬性死亡的作用和机制。研究设计考察新藤黄酸对不同的肿瘤细胞和移植瘤裸鼠模型自噬形成和自噬过程的影响，重点研究PI3K/Akt/mTOR 信号通路在细胞自噬过程中的作用以及新藤黄酸的作用靶点，探讨新藤黄酸通过调控PI3K/Akt/mTOR信号通路诱导肿瘤细胞发生自噬性死亡的作用与机制。课题采用细胞培养、药理学和分子生物学等手段，通过测定细胞自噬活力的变化，自噬溶酶体的形成及降解过程的改变，信号通路相关靶点蛋白表达等指标阐述新藤黄酸的作用和机制；并采用基因沉默和转染等技术选择性的研究新藤黄酸作用靶标。期望通过本研究可以为中药活性成分-新藤黄酸作为一类抗肿瘤中药新药临床应用提供理论依据。

恶性肿瘤的特征是肿瘤细胞的过度增殖，通过抑制肿瘤细胞的增殖，最终导致肿瘤细胞的死亡是抗肿瘤药物的最终靶点。本项目在前期研究的基础上，进一步研究全新的抗肿瘤活性成分--新藤黄酸通过调控细胞自噬途径而使肿瘤细胞发生自噬性死亡的作用和机制。研究通过考察新藤黄酸对不同的肿瘤细胞和移植瘤裸鼠体内自噬形成和自噬过程的影响，重点研究PI3K/Akt/mTOR 信号通路在细胞自噬过程中的作用以及新藤黄酸的作用靶点，探讨新藤黄酸通过调控PI3K/Akt/mTOR信号通路诱导肿瘤细胞发生自噬性死亡的作用和机制。新藤黄酸在激活自噬的同时又抑制了自噬的降解，其诱发的不是完整过程的自噬，新藤黄酸造成的细胞死亡是直接通过紊乱自噬进程来实现的。进一步研究发现新藤黄酸可能通过内质网应激诱导人结肠癌HCT116细胞凋亡；通过PI3K/AKT/mTOR信号通路诱导黑色素瘤B16细胞凋亡；此外，在联合用药方向上，项目组惊喜的发现新藤黄酸与5-FU联合使用能诱导肺腺癌A549细胞发生坏死性凋亡；而新藤黄酸与阿霉素联合使用能显著逆转阿霉素耐药的人乳腺癌细胞株的阿霉素耐药作用。通过本研究可以为新藤黄酸作为一类抗肿瘤中药新药成功上市奠定理论和实验基础。