TMC-207联合二线抗结核药物微球缓释系统的研制及其应用研究

脊柱结核是最常见的肺外结核，口服传统的抗结核药物存在服药疗程长、药物在体内的作用时间短、需经常服药、患者依从性差、病灶局部药物浓度低等缺点，由此导致脊柱结核的耐药率明显比肺结核高，而对耐药性脊柱结核的治疗由于病变部位的特殊性，口服传统的二线抗结核药物及外科治疗，效果差且极易复发，是目前脊柱外科领域内一重大难题。本研究将一个具有全新作用机制的治疗结核病的新型抗结核药物TMC-207，将其和二线抗结核药物联用，利用微球技术，将其制成包含TMC-207及二线抗结核药物的微球缓释系统，植入大鼠耐药性脊柱结核模型的局部病灶，探索局部植入包含TMC-207及二线抗结核药物的缓释微球在大鼠耐药性脊柱结核治疗中的应用价值，从而为临床上指导耐药性脊柱结核的治疗提供一种新的有效的方法，这对于提高我国脊柱结核的治疗水平，降低结核耐药率和复发率具有重要意义。

我国结核防治形势异常严峻，而骨、关节结核是发病率最高的肺外结核，其中脊柱结核是发病率最高的骨、关节结核，约占 1/3 以上，容易引起椎体骨质破环、脊柱畸形、截瘫甚至死亡。TMC207是经美国 FDA 的加速审批程序批准上市的第一个ATP 合成酶抑制剂,具有高效的抗结核活性。然而，为了避免结核患者在治疗过程中产生的耐药，任何一个新药都需评估其与其他药物的联合作用。随着结核耐药性的增加，耐药性骨关节结核感染率也明显增加。尽管通过延长抗结核化疗疗程可达到一定的治愈率，但需长期服药，患者依从性差，容易出现疗程不足、不规律用药等。因此，如何寻找一种避免患者长期服药的治疗方式，成为治疗结核的关键。. 本项目通过研究TMC207与其他抗结核药物的联合作用方式，这些抗结核药物壳-核结构高分子微球复合机理和释放行为，及植入病灶局部时的释放调控机制与作用方式，探索治疗骨关节结核的新理论与新方法。. 本研究进行了壳核结构微球复合机理进行相关探究，初步筛选了制备结核药物的最佳载体材料浓度；根据抗结核药物的理化性质，利用同轴静电喷雾法，对四种抗结核药物进行分割包埋，达到了同时释放的目的；为局部应用抗结核提供了新的药物剂型。. TMC207和BTZ043在抑制结核杆菌生长方面具有协同作用，同时TMC207与异烟肼、利福平、莫西沙星、阿米卡星、卷曲霉素联合用药时具有叠加作用。本研究进行了壳核结构微球复合机理进行相关探究，利用同轴静电喷雾法，初步筛选了制备结核药物的最佳载体材料浓度，对四种结核药物进行分割包埋，达到了同时释放的目的。载药壳核结构微球局部植入骨缺损模型中，对骨组织的修复并不产生影响，证实制备的壳核结构载药微球生物相容性好。. 在利用同轴静电喷雾法制备壳核微球过程中，在PLGA和PLLA浓度为7.5%和10%，电压在9.5-10.0KV条件下制备出的微球结构均一性较好，微球直接约为18um。壳核微球结构中，包在壳内的药物包封率约为60%，核内的药物包封率约为90%,。并且在体外释放过程中，壳内和核内药物得到同步释放。. 本研究进行了壳核结构微球复合机理进行相关探究，利用同轴静电喷雾法，对四种结核药物进行分割包埋，达到了同时释放的目的，为抗结核治疗提供了新的治疗方式。