表观遗传学介导的细胞外基质蛋白CCBE1基因沉默调控肝癌发展及其机制研究

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the 3rd most common causes of cancer mortality，and is one of the most fatal disease in China. Tumor microenvironment play critical roles in tumor growth, invasion, and metastasis. Extracellular matrix (ECM) proteins are main components of the tumor microenvironment and play fundamental roles in signaling transduction. ECM protein Collagen and calcium-binding EGF domain-containing protein (CCBE1) is a secreted protein with a molecular weight of 44KD. Our preliminary studies revealed that, CCBE1 expression was significantly decreased in HCC tissue compared to paracancerous tissue, and the expression level of CCBE1 is related to the overall survival rate and disease-free survival rate of HCC patients. Afterwards, we found that low expression of CCBE1 in HCC was induced by DNA methylation and overexpression of CCBE1 significantly inhibited the growth and metastasis of HCC in vivo and in vitro. In this study, we will go further to reveal how CCBE1 expression is modulated by epigenetic factors and the mechanisms of CCBE1 in regulating HCC growth and metastasis.

肝癌是世界上第三大致死癌症，也是我国第二位恶性肿瘤致死原因。大量的研究表明肿瘤微环境在肿瘤的发生发展的各个阶段中发挥重要作用。细胞外基质蛋白是肿瘤微环境的重要组成部分，参与生命活动的关键信号转导。我们初步研究发现，细胞外基质蛋白Collagen and calcium-binding EGF domain-containing protein 1（CCBE1）在肝癌中的表达显著降低，其表达水平与肝癌的生长、侵袭转移以及病人预后密切相关。然后，我们又发现CCBE1在肝癌中的低表达是由于DNA甲基化所造成；CCBE1过表达抑制肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭。本项目将进一步深入研究CCBE1在肝癌中的表达调控机制及其抑制肝癌发展的分子机制，为揭示肝癌发病机制提供新的分子机理，并为肝癌的诊断和治疗提供新的靶标。

肝癌是世界上第三大致死癌症，也是我国第二位恶性肿瘤致死原因。大量的研究表明肿瘤微环境在肿瘤的发生发展的各个阶段中发挥重要作用。细胞外基质蛋白是肿瘤微环境的重要组成部分，参与生命活动的关键信号转导。我们初步对4个肝癌的GEO数据库和肝癌的TCGA数据库进行分析，发现细胞外基质蛋白Collagen and calcium-binding EGF domain-containing protein 1（CCBE1）在肝癌中的表达显著降低。对17对肝癌病人的癌和癌旁的组织样品的检测，进一步验证了这个结果。接下来对104对肝癌和癌旁的组织芯片的分析，观察到CCBE1的表达水平与肝癌的生长、侵袭转移以及病人预后密切相关。CCBE1表达高的病人，有较好的预后。通过表观遗传学的研究，我们解释了CCBE1在肝癌中的低表达是由于DNA甲基化所造成。在体外和体内的功能研究，揭示CCBE1过表达抑制肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭。我们表达纯化的CCBE1分泌蛋白，体外细胞株的实验，也获得了同样的结果，显示出它抑制肝癌细胞生长和迁移、侵袭的作用。进一步的分子机制研究揭示CCBE1是通过抑制糖酵解和线粒体分裂而调节肝癌细胞的生物学行为。本项目研究了CCBE1在肝癌中的表达调控机制及其抑制肝癌发展的分子机制，为揭示肝癌发病机制提供新的分子机理，并为肝癌的诊断和治疗提供新的靶标。