面向结构预测的蛋白质分子力场发展

In theory, a good force field should successfully achieve ab initio protein folding. However, compared with statistical potentials usually used in protein structure prediction practices,current force field simulations still lack efficiency. Accurrate results can not be guaranteed even by consumming lots of computational resouces. Recently, we developed an united-atom force field coupled with coarse-grained water model, partly based on the known protein structures. More recently, we also improved the OPLS-AA force field using similar strategy. Our newly developed force fields can fold peptides and miniproteins with various secondary structures to their native structures. In this project, based on these preliminary studies, a new united-atom force field coupled with GB implicit solvent model will be estabilished. The targets for the force field paraemterization include (1) simulation results using explit water model (2) local conformational preference of amino acid residues from statistical analysis of protein structures (3) correctly ab initio protein folding simulations (4) accurate discrimination of native structures from many decoys. The new force field will be applied in real practices of template-free protein structure prediction and refinement of homology models.

理论上，一个好的分子力场应该能够进行蛋白质的从头折叠模拟，给出正确的天然态结构和热力学稳定性。然而，与蛋白质结构预测中常用的统计势相比，当前力场模拟的效率依然较低，即使消耗大量计算资源也不一定能得到准确的结果。我们的前期工作利用已知的蛋白质结构数据发展了与粗粒水模型结合的分子力场PACE，最近又优化的现有的OPLS全原子分子力场。这些新力场能够折叠有不同二级结构的多肽和迷你蛋白到实验结构。本项目在此基础上，探索建立一个高效的结合GB隐式溶剂模型的联合原子分子力场。力场参数化的目标包括（1）显式溶剂中的模拟结果（2）晶体结构统计得到的残基的局部构象偏好（3）正确的蛋白质从头折叠模拟（4）从若干诱饵结构中准确的识别出天然态结构。并研究将新方法运用到实际的蛋白质结构的从头预测和同源建模的结构优化上。

随着计算机性能的迅速提升，近年来人们已经可以对肽和小蛋白质进行从头折叠的分子动力学模拟，即从完全非折叠的初始结构出发，通过模拟折叠过程，得到其天然态的折叠结构。然而，这对所用的分子力场也有相当高的要求。理论上，一个好的分子力场应该能够进行蛋白质的从头折叠模拟，给出正确的天然态结构和其热力学稳定性。然而，一些研究表明常用的蛋白质力场存在一些关键性的问题，需要进一步改进，特别是对不同氨基酸残基的固有构象偏好的描述不够准确。本项目研究主要分为两个部分：A. 在前期对蛋白质晶体结构的统计分析工作的基础上继续发展蛋白质力场； B. 在实际应用中对新力场进行验证，特别是从头折叠模拟。具体分为如下几个子课题：（1）利用蛋白质卷曲库得到氨基酸残基的固有构象偏好,（2）残基特异性力场 RSFF1 的发展,（3）残基特异性力场 RSFF2 的发展，（4）利用 RSFF1力场成功实现了一系列小蛋白质的从头折叠模拟，（5）利用 RSFF1进行蛋白质结构模型的修正，（6）Trp-cage 变种的折叠-去折叠平衡模拟，（7）alpha-螺旋发卡ata的从头折叠模拟，（8）利用 RSFF1 和 RSFF2 力场进行全长 β-淀粉样蛋白的模拟，（9）利用RSFF1和RSFF2进行环状多肽的结构预测，以及（10）利用CMAP势能函数在 Gromacs和Amber模拟软件中都实现了隐式溶剂模型力场的高效而准确的参数化。这些课题都取得了很好的结果，在报告正文中都有更详细的描述。总体上，我们的这一系列研究确立了一种新的发展蛋白质力场的策略，并得到了比之前力场更为准确的新力场。其中前七个课题的研究成果都已经各自以论文的形式在相关专业的国际上最有影响力的期刊上发表。