APOE基因多态性对阿尔茨海默病中特化促消退介质的影响

Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disorder that affects the central nervous system, and is the most common cause of dementia. The gene polymorphism of Apolipoprotein E (ApoE) is related to AD. Genotype of APOE4 increases the risk of AD by about 12 times, and makes the development of AD in a younger age. The mechanism of how APOE polymorphism influeces AD is still elusive, but may be related to its effects on lipids and inflammation. Recently, it was found that the levels of specialized pro-resolving mediators (SPMs), a type of metabolites from polyunsaturated fatty acids, are reduced in the brain and cerebral-spinal fluid (CSF) of AD patients, and the levels of SPMs in the CSF are correlated to cognitive scores in a positive manner. In our pilot study, we found APOE4 genotype reduced SPM release and altered SPM receptor expression. On the other hand, SPMs could protect neurons from basal and stimulated conditions. The present project aims to study the effects of APOE polymorphism on metabolisms and signaling of SPMs, as well as the consequential results of such effects on AD, and thus, provides new evidence to AD etiology and novel therapeutic methods for AD based on SPMs.

阿尔茨海默病 (AD) 是一种累及中枢神经系统的神经退行性变性疾病，也是最常见的痴呆致病原因。 载脂蛋白E (APOE) 基因多态性与AD的发病密切相关。APOE4基因型可以将AD的发病风险增多到12倍。APOE4基因影响AD的作用机制尚不明确，但可能与脂类代谢及炎症有关。研究发现，AD病人的脑及脑脊液中的一类称作特化促消退介质 (specialized pro-resolving mediators, SPMs) 的多不饱和脂肪酸衍生物水平减低，并且脑脊液中的SPMs水平与认知水平呈正相关。前期预实验发现，APOE4基因型可以减低AD病人的SPMs合成及其受体表达水平，而SPMs对神经元有保护作用。本课题拟研究APOE基因多态性对中枢神经系统中SPMs的代谢和受体表达的影响，以及这种影响可能造成的AD相关作用，为探究AD的病因学机制及开发以SPMs治疗AD的新思路提供支持。

APOE4基因型是阿尔茨海默病的重要危险因素。特化促消退介质（SPMs）是近年来新发现的重要免疫炎症物质，其代谢及信号通路在阿尔茨海默病中有明显改变。本课题组在既往研究的基础上，提出了APOE基因多态性是如何对阿尔茨海默病中的特化促消退介质信号通路产生影响这一科学问题，通过一系列实验研究，我们获得了相关的重要数据和结果：（1）本项目以特化促消退介质为主，研究了星形胶质细胞受不同APOE基因型影响下的改变，证实了星形胶质细胞也是产生SPMs的重要细胞，同时其促消退通路在不同的刺激（LPS或Aβ42）下受到不同APOE基因型的影响有所不同，特别是APOE4基因型星形胶质细胞在受到LPS作用下表达的SPMs受体ALX/FPR2水平明显增高，说明了APOE4基因型对星形胶质细胞促消退通路的特殊影响作用。（2）我们利用Aβ42损伤神经元细胞模型，证实了APOE4星形胶质细胞条件化培养基脂质提取物可以加重Aβ42的损伤作用，而APOE3星形胶质细胞则没有加重Aβ42的损伤作用。同时，我们用SPMs中的LXA4和RvD1干预Aβ42损伤模型，发现这两种SPMs均能改善Aβ42的损伤作用，且具有一定的梯度浓度效应。我们还利用神经元细胞模型，首次证实了神经元细胞本身可以合成表达SPMs以及相关受体。同时，不同APOE蛋白对神经元产生SPMs的能力没有影响。而反过来，SPMs（LXA4和RvD1）又能够挽救氧化应激对神经元的损伤作用，揭示了神经元可能具有分泌SPMs进而自我修复和调节炎症的功能。（3）我们利用APOE转基因小鼠的老化模型，发现SPMs和Aβ的共同受体ALX/FPR2在不同APOE基因型小鼠中都有随年龄增长而表达增多的情况，且不同APOE基因型小鼠ALX/FPR2的形态有所不同，为进一步研究ALX/FPR2在阿尔茨海默病中特殊作用提供了依据。通过以上数据和结果，我们基本回答了项目提出的科学问题，为进一步解释APOE基因多态性在阿尔茨海默病中的作用提供了有力支持，也为进一步研究以特化促消退介质为靶向药物防治阿尔茨海默病提供了基础。