高迁移率族蛋白-1(HMGB-1)在脓毒症后认知功能障碍发生中的作用及其机制的研究

Brain dysfunction is not umcommon in sepsisn patients, which is associated with increased short-term mortality and long-term cognitive decline. Due to a lack of comprehensive understanding of the underlying pathogenesis, there is no effective treatment and preventive measures. In our pilot, we found that, synchronized with the persistent cognitive dysfunction in septic mice, there was a sustained activation of HMGB-1 in the hippocampus of the brain and sustained decline in autophagy. Therefore, we hypothesize that neuroinflammation in CNS secondary to sepsis could impair the function of neuron via modulation of autophagy, eventually leading to the occurrence of cognitive dysfunction. To confirm this, we plan to use animal behavior tests in animals and molecular biology techniques in cultured neurons to evaluate how persistent CNS inflammation and autophagy affect of cognitive function after sepsis, as well as the underlying signaling pathways . This study is designed to explore the pathogenesis of sepsis-induced congnitive disorder from a novel perspective, which would highlight the new potential therapeutic target.

脓毒症患者中高发的脑功能障碍对患者预后有重要影响：其不仅显著增高患者近期死亡率，还通过迁延为慢性认知功能障碍，严重影响存活患者的远期生活质量。目前对此尚无有效治疗措施。我们在前期研究中发现：小鼠在脓毒症后出现持续性认知功能障碍的同时，其大脑海马区也出现了炎症反应关键因子HMGB-1的持续活化以及自噬功能的持续下降。而文献报道，HMGB-1的受体同自噬调控密切相关。据此，我们推测：脓毒症后HMGB-1活化可诱发持续性的中枢神经系统炎症反应和自噬水平下降，最终导致认知功能障碍的发生。为证实这一假说，我们拟利用动物行为学分析和分子生物学技术，通过体内实验和体外实验，探讨抑制HMGB-1和调控自噬对脓毒症后认知功能的影响，并深入探讨HMGB-1通过抑制自噬影响认知功能的分子机理和信号通路。本课题将从全新的角度探讨脓毒症后脑功能障碍的发生机制，为防治脓毒症后认知障碍提供新的药物靶点。

脓毒症患者中高发的脑功能障碍对患者预后有重要影响：其不仅显著增高患者近期死亡率，还通过迁延为慢性认知功能障碍，严重影响存活患者的远期生活质量。目前对此尚无有效治疗措施。我们在前期研究中发现：小鼠在脓毒症后出现持续性认知功能障碍的同时，其大脑海马区也出现了炎症反应关键因子HMGB-1的持续活化以及自噬功能的持续下降。而文献报道，HMGB-1的受体同自噬调控密切相关。据此，我们推测：脓毒症后HMGB-1活化可诱发持续性的中枢神经系统炎症反应和自噬水平下降，最终导致认知功能障碍的发生。为证实这一假说，我们拟利用动物行为学分析和分子生物学技术，通过体内实验和体外实验，探讨抑制HMGB-1和调控自噬对脓毒症后认知功能的影响，并深入探讨HMGB-1通过抑制自噬影响认知功能的分子机理和信号通路。.在实际工作中，遵循上述思路，取得以下重要结果：.1. 脓毒症后小鼠认知功能障碍呈持续恶化趋势，具体表现为：在 1W观察 时点，仅有海马依赖的学习记忆功能障碍；而在 4W观察时点，海马依赖 与非海马依赖的学习记忆功能均显著异常。.2. Simvastatin 可显著改善脓毒症小鼠的认知功能。在1W 观察时点，仅有预先接受Simvastatin 的小鼠认知功能显著改善；而在4W 观察时点，脓毒症后给予的，治疗性的Simvastatin 也可以显著改善小鼠的认知功能。上述结果强烈提示他汀类药物在治疗脓毒症患者中远期认知功能障碍中，可能具有较大的临床应用潜力。.3. 与小鼠出现认知功能障碍同步的是，海马区域内HMGB-1 的活化，而非全身炎症反应的活化。.4.神经系统炎症活跃密切相关。HMGB-1活化后，通过抑制自噬这一重要的应激修复机制，而引起了神经元发生不可逆的功能异常，最终导致中枢神经系统功能障碍发生。而通过他汀类药物抑制HMGB-1释放后，可有效维持自噬活性而有效维护中枢神经系统的自稳机制，从而发挥脑保护作用。