海马突触可塑性与创伤记忆的提取

Repeated retrieval of traumatic memory without extinction is the key symptom of post traumatic stress disorder (PTSD). Memory retrieval is to pick up necessary message from memory and playback, which may make mistakes on memory selection and replay in certain condition, leading to pathological memory retrieval and extinction deficiency. However, the evaluation of memory impairment depends on memory retrieval so that it is hard to distinguish if it's memory or retrieval defecit. Therefore,the mechanism underlying retrieval is almost unclear. Although synaptic long term potentiation ( LTP) is well known to be the cellular mechanism of learning and memory, whether it is the cellular mechanism underlying memory retrieval is still unknown.In addition, in preious researches, drugs blocking LTP can hardly avoid influence on synaptic long-term depression (LTD) while transgenic or knock out mice were always criticized for its potential problems in developmental compensation. According to the C-terminal of AMPA receptor Glu R2 subunit, we designed the specific LTP blockage peptide Tat-A2 without affect on LTD using bioinformatics method. In this program, we plan to use this peptide to reversibly block LTP without affect LTD in a accurate time window as well as to evoke LTP in certain neurons or certain pathways with the newest optogenetics method. By these methods, we can easily explore the role of LTP in fear memory retrieval and the mechanisms underlying these processes. Accomplishment of the proposed studies will hopefully provide direct evidence suggesting distinct roles of LTP in memory retrieval of contextual fear memory as well its underlying mechanisms. Thus, our research is important for a better understanding of the mechanism of traumatic memory and the potential target to treatment of PTSD.

创伤记忆的反复提取和无法消退是创伤后应激障碍（PTSD）的核心症状。记忆提取是指从记忆信息中挑选出所需要的事实或信息并再现当时的发生过程，在病理过程中可能会对信息的挑选和再现产生误差，导致反复提取或无法消退。但记忆的其他过程均可影响记忆提取，导致提取本身研究很少，机理几乎一无所知。突触的长时程增强（LTP）被广泛认为是学习记忆的细胞分子机制，然而其是否参与记忆提取至今尚不清楚。以往研究中LTP的阻断依靠药物或者转基因手段，很难特异阻断LTP而不影响突触长时程抑制（LTD），或避免发育代偿问题。本研究利用本课题组依据AMPA受体GluR2亚基C末端结构设计的，可特异阻断LTP的短肽Tat-A2,并结合光通道等最新技术手段，可实现在特定时间窗口内特异、可逆的阻断LTP，以及在特定神经元或特定神经通路产生LTP，意图阐明LTP在创伤记忆提取中的作用、与创伤记忆牢固性的关系及其可能的分子机制。

创伤记忆的反复提取和无法消退是创伤后应激障碍（PTSD）的核心症状。记忆提取是指从记忆信息中挑选出所需要的事实或信息并再现当时的发生过程，在病理过程中可能会对信息的挑选和再现产生误差，导致反复提取或无法消退。本研究从记忆的提取为切入点，利用自行设计的特异阻断突触可塑性LTP的短肽，围绕1）恐惧记忆相关脑区及环路功能的研究；2）创伤记忆调控及其细胞分子机制的研究3）特异性多肽TAT-A2的药理学特性及其在创伤记忆中的作用机制三个方面进行研究。.我们发现应激激素皮质酮可调控恐惧记忆的牢固性，小分子G蛋白Rac 1的活化形式Rac 1-GTP介导了此过程。光照射也可以调控恐惧记忆的牢固性。发现Rac 1的下游分子PAK1介导了光照射调控恐惧记忆的过程。恐惧记忆的泛化提取可在24小时内或甚至更快形成，并把这种新发现命名为记忆提取的“快速泛化”（Rapid generalization），并发现了快速泛化特异的神经环路机制。我们设计的TAT-A2可特异阻断LTP且具有剂量效应关系。利用这个多肽，我们发现在恐惧记忆形成、巩固的阶段阻断LTP均不会影响恐惧记忆，而在恐惧记忆的48小时提取前给予多肽阻断LTP，可阻断恐惧记忆提取，并使恐惧记忆不再能维持，7天再次提取时，也无法提取出恐惧记忆。进一步研究发现该多肽是通过调节AMPA受体GluR2在细胞膜上的转运阻断LTP。为该多肽进一步进行临床前药效研究奠定了坚实的基础。.项目执行期间共发表标注了项目资助的SCI论文8篇，其中5年影响因子IF>10一篇 (Nature Communication)，5>IF>10 三篇。申请中国发明专利一项，申请号201611006822.6。协助培养硕士研究生毕业2人，博士研究生毕业5人。圆满完成了项目的各项预期目标。这些研究的新发现让我们更加深入的理解恐惧记忆的神经机制及其调控，可能对发现新的潜在PTSD的治疗手段或靶点有所帮助。