具有表面增强拉曼共振活性的纳米探针在结直肠癌前病变早期检测和治疗中的应用研究

Incidence of colorectal cancer (CRC) increases year by year in China. Colonoscopy screening has demonstrated significant improvements in patient outcome. However, the current standard of clinical practice uses ‘white light’ colonoscopy, which solely relies on morphological information to identify CRC and its precursors and fails to detect ~20% premalignant lesions, resulting in carcinogenesis. Here, we propose to develop a novel theranostic Surface-Enhanced Resonance Raman Scattering gold nanoparticle (SERRS-Nanoprobe) that has the advantages as ultra-high sensitivity and small size. In a state-of-the-art genetic, spontaneous mouse model (APCmin/+) that closely mimics the human adenoma-carcinoma sequence, colonoscopy incorporated with SERRS-based Raman imaging, will be performed to identify the (pre)malignant lesions of CRC, followed by a real-time photothermal therapy. In addition, alternative routes of SERRS-Nanoprobe administration for intravenous injection, such as intestinal spray, will also be explored to decrease the long-term accumulation of gold nanoparticles. We expect to establish a fundamentally new and highly translatable method that will allow more sensitive and specific detection and treatment of (pre)malignant intestinal lesions via a new ultra-sensitive molecular imaging agent.

中国结直肠癌的发病率呈上升趋势；如能开展早诊早治，可降低其发病率。可见光下的结肠镜影像检查和病灶切除术是目前临床结直肠癌早期筛查和治疗的金标准，但该成像技术对癌前病灶的漏检率超过20%，而漏检癌前病灶易进展为恶性肿瘤。本申请计划基于超高灵敏度的拉曼光谱成像技术，开发全新的具有表面增强拉曼共振活性的微型化诊疗一体化金纳米探针（SERRS-Nanoprobe）。在目前最好模拟人类结直肠肿瘤发生发展过程的APCmin/+多发性病灶结直肠癌小鼠模型中，采用基于SERRS-Nanoprobe的拉曼光谱成像指导下的结肠镜检查和激光热疗，实现对癌前病灶的更灵敏准确的检出和更准确的杀伤，以显著改善常规可见光下的结肠镜影像检查漏检/漏切除癌前病灶的困境。同时还计划探索除静脉注射外的探针给药方式，比如肠道喷涂等方法，以期减少金纳米材料的剂量，降低它在生物体中的长期蓄积。

中国结直肠癌的发病率呈上升趋势；如能开展早诊早治，可降低其发病率。可见光下的结肠镜影像检查和病灶切除术是目前临床结直肠癌早期筛查和治疗的金标准，但该成像技术对癌前病灶的漏检率超过20%，而漏检癌前病灶易进展为恶性肿瘤。为此，本项目计划开发全新的具有表面增强拉曼共振活性的微型化诊疗一体化金纳米探针（SERRS-Nanoprobe）。拟利用APCMin/+多发性病灶结直肠癌小鼠模型，证明该探针能被癌组织及癌前病变组织特异性摄取。利用拉曼光谱分析技术的高灵敏性以及小鼠拉曼内窥镜的便捷性，在临床前模型中更精准地检测肠道癌前病变组织。再结合基于金纳米探针的激光治疗，实现对癌前病灶的更准确的杀伤。.本项目已完成：1、新型具有表面增强拉曼共振活性的金纳米探针SERRS-Nanoprobe的制备和物化性质表征：其金核尺径为60nm，拉曼活性报告分子IR780包被于15nm厚的共价连接有PEG2000的二氧化硅中，水合粒径约110nm；且静脉注射仍然是优于口服灌胃的探针给药方式。2、在APCMin/+小鼠结直肠癌模型中开展了基于SERRS-Nanoprobe的拉曼光谱成像，其对腺瘤检出的灵敏性为93.1%，阳性预测准确率为89%。并已对基于SERRS-Nanoprobe拉曼成像指导下的激光热疗法破坏病灶进行了初步探索。3、使用自制小鼠拉曼内窥镜在APCMin/+小鼠模型中实现对癌前病灶摄取的SERRS-Nanoprobe特征谱线的精确检出。.总之，我们已按照研究计划顺利完成各项研究目标，相关的研究成果已发表SCI论文14篇（包括Cell Death and Differentiation、ACS Nano等期刊），获得授权实用新型专利1项，申请发明专利1项。新开发的SERRS-Nanoprobe探针并联用高灵敏度拉曼内窥镜，将为临床结直肠癌病人的早诊早治提供新工具，为降低病患的发病率和致死率带来希望。