斑点追踪显像评价CaSR/MAPK信号促进肺动脉高压介导心肌损伤的作用研究

Right heart failure dramatically impacts prognosis in pulmonary hypertension (PH). Our previous work found that the level of calcium sensing receptor (CaSR) in peripheral blood of PH rats was significantly increased, suggesting that CaSR participates in myocardial remodeling and apoptosis through MAPK signaling pathway, but its mechanism is not clear. We speculate that the expression of CaSR in cardiomyocytes increases during PH, and the activation of MAPK/ERK pathway induce apoptosis and the release of inflammatory factors, causing damage to the structure and function of the right heart. This study based on the basis of previous work to establish the PH model, using speckle tracking echocardiography (STE) combined with immunology, TUNEL and other techniques in vivo, in vitro and in population for the following researches: 1) Effects of up-regulation of CaSR expression and its functional activation on the structure and function of right ventricular myocardium in PH model assessed by STE. 2) To investigate the effect and mechanism of CaSR regulating MAPK/ERK pathway, MMP2/9 and the anti-apoptotic factor bcl-2 signal in PH. 3) To screen out the sensitive indexes of STE for predicting poor prognosis of PH. To further explore the mechanism of PH myocardial injury, imaging indicators and new therapeutic targets to provide theoretical and experimental basis.

右心功能衰竭是影响肺动脉高压不良预后的重要因素。我们前期工作中研究发现肺动脉高压大鼠外周血钙敏感受体（CaSR）水平明显升高，并提示CaSR通过MAPK信号通路参与心肌重构及细胞凋亡过程，但其机制尚不清楚。我们推测肺动脉高压时心肌细胞CaSR表达增加，激活MAPK/ERK通路诱导心肌细胞凋亡及炎症因子释放，引起右室心肌结构和功能损害。在此基础上通过建立肺动脉高压模型，应用斑点追踪显像（STE）联合免疫学、TUNEL等技术在体内外实验及临床人群研究拟开展：1）STE评估肺动脉高压模型CaSR表达上调及其功能激活对右室心肌结构及功能的影响；2）探讨CaSR对肺动脉高压状态下MAPK/ERK信号、MMP2/9表达及抗凋亡因子bcl-2信号调控作用及机制；3）筛选STE评价肺动脉高压预后不良的敏感指标。为进一步探讨肺动脉高压心肌损伤的机制、影像学指标及新的治疗靶点提供理论和实验依据。

肺动脉高压是一种以肺动脉阻力进行性增加和右心衰竭为特征的病理生理综合征， 其中右心衰竭是肺动脉高压患者预后不良的主要因素。 肺动脉高压中右室功能适应是一个复杂的过程，不仅受肺血管疾病严重程度的影响，继发心肌固有结构的改变也具有重要作用。钙敏感受体 （Calcium Sensing Receptor ,CaSR） 是主要表达于甲状旁腺和肾脏的一种G蛋白耦联受体，通过多种通路参与细胞的增殖、分化、凋亡等生理过程。其中，钙敏感受体介导的细胞内钙超载使得肺血管收缩和肺血管平滑肌细胞增殖，进而导致肺循环阻力的升高，是肺动脉高压发生发展的重要机制。 PAH 时，右室的适应性改变和心室重构是一个复杂的过程，并不仅仅是取决于肺血管病变的严重程度，右室功能衰竭并不只是因为 PAH 时升高的右室后负荷所致，还和心肌损伤以及神经-内分泌的激活等多种因素密切相关。应用超声影像学方法评估 PAH 右室心肌损伤及右心功能变化，可为 PAH 有效防治提供新理论及实验基础。本研究通过构建 PAH 大鼠模型，采用多种分子生物学组织病理学技术探讨了大鼠模型中 CaSR 的表达变化，并对MCT模型给予CaSR不同激动剂和抑制剂干预，运用 STI 技术监测 CaSR 表达差异在 PAH 右室心肌损伤及右心功能方面中的作用，同时检测MAPK通路蛋白ERK/p-ERK的表达，揭示了CaSR调控PAH右室纤维化及功能变化的潜在机制，为 PAH 早期预后评价提供影像学和基础医学数据，为 PAH 有效防治提供新理论及实验基础。