何首乌二苯乙烯苷神经元保护的线粒体机制及BDNF/TrkB信号通路调控研究

Mitochondrial dysfunction is evident in the early stage of Alzheimer's disease (AD). More and more researches suggested that mitochondrial dysfunction was related with neurotrophin signaling and Aβ may act as bridge in this issue. 2,3.5.4'-tetrahydroxystilbene glucodise(TSG) is a new drug in treatment of ALzheimer's disease. TSG could stabilize mitochondrial function, enhance expression of BDNF and TrkB in hippocampus, and decrease the content of Aβ42 in brain. In the project, we focus on (1) effects of TSG on neuron survival and Aβabnormal production after mitochondrial damage. (2) Infulence of Aβabnormal production induced by mitochondrial damage on BDNF/TrkB signaling and TSG interuption. A better understanding of this issue could open therapeutic avenues for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases including Alzheimer's disease.

AD治疗效果不佳的重要原因之一是干预过晚。线粒体损伤是AD发病的早期事件，越来越多的研究显示线粒体功能损伤与神经营养因子的运输和信号通路密切相关，而Aβ极可能是连接二者的桥梁。何首乌二苯乙烯苷（TSG）是我室自行研制的抗AD 新药，可稳定线粒体功能，增加神经营养因子在海马区的表达，具有明显的神经元保护作用。本项目拟研究（1）TSG对线粒体损伤神经细胞Aβ形成的影响及机制研究；（2）线粒体损伤所致的Aβ异常对BDNF/TrkB信号通路的影响及TSG的干预作用。本项目将有助于研究线粒体功能障碍（AD发病早期事件）与APP代谢和Aβ产生异常（AD发病关键因素），BDNF/TrkB信号通路（AD干预的关键环节）之间的关系，提供AD早期治疗方案，并为研制治疗多种神经退行性疾病的新药打下基础。

线粒体损伤是AD发病的早期事件，越来越多的研究显示线粒体功能损伤与神经营养因子的运输和信号通路密切相关，而Aβ极可能是连接二者的桥梁。何首乌二苯乙烯苷（TSG）是我室自行研制的抗AD 新药，可稳定线粒体功能，增加神经营养因子在海马区的表达，具有明显的神经元保护作用。本项目研究了（1）TSG对线粒体损伤后神经细胞的存活及Aβ形成的影响。（2）线粒体损伤所致的Aβ异常对BDNF/TrkB信号通路的影响及TSG的干预作用。我们的研究发现，叠氮钠虽可以引起细胞线粒体功能的改变，细胞凋亡增加等，但仅引起皮摩尔水平Aβ的产生，我们推测这一水平的Aβ不能单独造成BDNF/TrkB通路的损伤。TSG预孵育24小时对叠氮钠损伤所致的SH-SY5Y细胞BACE表达增加，APP表达减少，BDNF蛋白和基因表达降低，TrkB基因表达降低，Erk1/2和p-Erk表达降低，AKT和p-AKT蛋白表达降低均有显著改善作用。本课题的研究进一步阐明了TSG神经保护和神经营养作用的机制，为扩展TSG防治神经退行性疾病的用途提供了良好的实验依据。此外，我们还观察到预先加入BDNF抗体和Aβ进行阻断后，再加入叠氮钠损伤后的细胞上清会引起培养细胞的TrkB基因转录水平显著升高，这为今后的研究提供了有趣的线索。