超声辐照多功能纳米胶束对耐药性肿瘤靶向治疗及显像的实验研究

恶性肿瘤化疗面临着毒副作用大、易产生耐药性、治疗效果差等难题。本项目在我们前期研究的基础上，拟进一步制备具有高靶向性、长循环特点，兼具超声控释与超声显像、监测多重功能的纳米聚合物胶束，同时负载化疗药（阿霉素）与抗耐药基因（siRNA）及可液/气相变的五氟丁烷。以耐药前列腺癌为模型，通过前列腺干细胞抗原的单克隆抗体单链片段（anti-PSCA scFab）介导药物及基因的主动靶向传输，采用低频超声辐照作为控制药物释放及吸收、促进基因转染的手段，并与气化产生的聚合物微泡协同作用，以达到联合靶向治疗，减少药物毒副作用及肿瘤耐药性，提高治疗效果的目的；同时对肿瘤进行超声靶向显像，了解药物分布、吸收情况，监测靶向治疗效果。本项目的成功将为恶性肿瘤靶向治疗及监测提供新的方法，对于提高恶性肿瘤化疗效果，提高肿瘤患者生存率具有重要意义。

为逆转耐药肿瘤的多药耐药性，增加恶性肿瘤对化疗药物的敏感性，从而增强化学疗法对恶性肿瘤的治疗效果，项目计划设计能够同时负载抗肿瘤药物及耐药相关基因siRNA的多功能靶向超声造影剂，在对肿瘤进行治疗的同时，实现肿瘤的疗效监测。项目的基本内容按课题设计计划实施，少量作出调整，主要包括三大部分：. 第一部分，制备了超声敏感并能负载siRNA的纳米级气泡超造影剂。用低频超声在肿瘤部位局部辐照，击破气泡，实现siRNA的超声靶向递送；另一方面，设计针对抗肿瘤凋亡基因SIRT2的siRNA，递送到肿瘤部位后将抗凋亡基因沉默，诱发肿瘤凋亡。负载siRNA的纳米级气泡实现了超声介导的肿瘤靶向siRNA递送和肿瘤基因治疗，证实了利用超声造影剂负载siRNA并向肿瘤部位靶向递送的可行性。. 第二部分，制备了超声敏感并能同时负载siRNA和抗肿瘤药物的纳米级气泡超声造影剂。通过体内外实验完成了超声靶向和超声触发的抗肿瘤药物及耐药相关基因siRNA的共输送；同时利用肿瘤耐药基因BCL-2的siRNA，逆转肿瘤耐药、增加肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性，实现药物与肿瘤耐药相关基因siRNA的肿瘤协同治疗。. 第三部分，制备了超声敏感并能负载siRNA的微米级多功能超声造影剂。通过局部注射该造影剂并对肿瘤部位加以超声辐照，局部释放siRNA，实现肿瘤的局部基因治疗；另外，利用微米级气泡良好的超声显像能力，通过静脉注射该造影剂并进行超声造影检查，可实现肿瘤治疗的疗效评估。利用本部分制备的超声造影剂，能实现肿瘤基因治疗与治疗评价的一体化。. 本项目已发表和已接收论文9篇（包括SCI收录3篇，国内核心期刊收录6篇）；申请发明专利1项；另有1篇论文已投稿；2篇论文和1项专利正在书写中。