巨噬细胞鞘磷脂合酶1在动脉粥样硬化发生中的作用及机制研究

本课题以巨噬细胞鞘磷脂合酶1（SMS1）为研究对象，重点考察SMS1活性改变对巨噬细胞在诱发动脉粥样硬化（AS）过程中作用的影响，着重从分子水平进行作用机理的探讨。实验利用SMS1基因敲除小鼠和SMS1转基因小鼠作为SMS1活性缺失和过表达的模型，分离小鼠腹腔或骨髓巨噬细胞，从AS发病的脂质沉积和炎症反应学说入手，重点研究SMS1活性缺失或过表达对巨噬细胞胆固醇流出、炎症信号通路以及AS损伤状况的影响。力图明确SMS1通过影响SM水平而作用于膜脂筏结构，并据此影响脂质代谢和炎症反应的相关受体，继而影响AS发生进程。本课题研究将为深入研究AS发病机理，进一步开发SMS作为AS治疗的全新靶点，完善并提供全面的理论依据和实验基础，为筛选新的AS治疗药物开拓了思路。

本课题以鞘磷脂合酶1及鞘磷脂合酶2为研究靶点，利用细胞和小鼠模型，分别从形态学、脂质代谢及炎症机制等多方面进行研究，阐明了SMS水平变化能够直接影响AS的发生，SMS过表达可以增加致AS的血浆脂质代谢变化；同时促进了斑块的发生和面积增加；原位免疫组化实验显示多种炎症标志因子表达增加；说明SMS活性与AS之间具有直接且关键的联系。进一步的研究则初步证实了SMS的这种促AS作用是通过影响细胞脂质代谢（增加apoB分泌）和MAPK炎症信号通路，而产生的影响。.除此之外，借与合作课题组（复旦大学药学院药物化学教研室叶德泳教授课题组）的共同研究，在多种候选化合物中，初步筛选得到了抑制效果显著的SMS活性抑制化合物，并从中发现了潜在的具有SMS1特异性抑制作用的化合物，该化合物在低剂量时呈现显著的SMS1抑制选择作用。利用该化合物，初步实验发现SMS1活性抑制能够影响3T3-L1细胞的脂滴形成，并影响小鼠皮下脂肪组织组成，因此，本课题后续将在前期研究基础上，就SMS1活性改变对整体脂肪组织代谢的影响展开讨论，重点研究内容为脂肪代谢，胰岛素抵抗、肥胖改变及巨噬细胞炎症反应等，全面完善SMS在体内的糖、脂综合性代谢过程中的作用及机制。.本课题在研期间，按计划进行，目前完成SCI论文（标注基金号）2篇，其他SCI论文5篇，正在整理投稿SCI论文1篇，后续实验正在进行。