氧气参与的氧化环化及在活性分子合成中的应用

The efficient and green synthesis has been a attractive goal in organic synthesis. We have developed Direct-Dehydrogenative Anulation (DDA) reactions for the the simple and efficient synthesis of heterocyclics. Based on these redults, this project aims to develop aerobic oxidative cyclization reaction from simple substrates in multicomponent reaction to directly construct heterocyclic compounds. Especially the effective employment of dioxygen in aerobic oxygenation reaction would incorporate oxygen atoms for the construction of oxygen-containing heterocyclic compounds. Moreover, suitable substrates and intermediates would be designed to unravel the reaction mechanism. Further DFT calculations for the mechanistic study could provide the possible intermediates and pathways of the reaction. The combined results would figure out the reaction regularity and guide the further experimental design of new synthetic strategies in this field. In addition, the green and efficient synthesis method would be applied to the synthesis of bioactive molecules for drug discovery to find lead compounds.

现代化学合成方法研究中，如何实现高效、节能、环保、绿色化可持续发展，已成为有机化学研究的首要目标。申请人初步发展了经过直接脱氢环化 反应简洁、高效合成杂环的方法学，但是其中往往要用到当量的金属盐，高碘化物，过氧化物等氧化剂实现过渡金属催化剂的催化循环。以此为基础，本项目拟进一步深入研究氧气参与的氧化环化反应，通过从简单原料出发多组分氧化环化反应直接构建杂环化合物，特别是有效利用氧气参与的氧合反应，引入氧原子构建含氧杂环化合物。进一步通过底物、反应的设计或中间体的捕捉来阐明这类反应的机理，同时通过DFT理论计算进一步研究反应机理，探索可能经过的路径和反应中间体，并最终对反应的规律进行总结和提炼，从而进一步指导将来在此领域的实验设计，发展新的反应方法学。并将开发的绿色简洁高效的合成方法学应用到活性分子合成及修饰中，并服务于药物或先导化合物发现研究。

通过本项目的实施，我们从化学反应机理出发，突破了氧合反应的瓶颈，改变了以往氧分子难以活化的状况，发展了多种新颖的绿色氧化及氧合反应，受到了国内外的广泛关注，为拓展氧气氧化的反应类型提供了科学依据和实验基础，有效地推动了碳氢化合物转化及氧合反应新反应发现、机制研究、以及在合成中的应用等研究的发展。同时，项目发展了一系列氧气氧化及杂环高效构建方法学，通过氧化脱氢、偶联反应等杂环构建及修饰方法创新，实现了一些药物及活性中间体的廉价、高效、绿色合成及多样性化合物库的绿色、高效构建，为一些药物活性分子及天然产物的后期高效修饰提供了有效方法，具有重要的合成应用价值，有望在药物合成和改造中得以应用，并大大促进了氧气氧化C-H/C-C键直接官能团化的可持续发展。由于碳、氢、氧、氮是组成有机分子的最主要的四种元素，如何利用最简单、直接的碳氢化合物为原料在温和条件下将氧或氮引入到有机分子中来构建药物活性分子中常见的含氧或含氮化合物一直是一个意义重大，而又非常具有挑战性的研究领域。在上述氧气氧化及氧合反应基础上，项目进一步通过简单碳氢化合物的C-H和C-C键断裂，实现了多种新颖的官能团转化新反应、新方法。这方面研究拓展了C-H/C-C键官能团化的反应，为直接向分子中引入一个或多个氮、氧原子、卤素原子提供了新思路、新策略。.在本项目资助下，以责任作者共发表论文共发表论文29篇（其中Nature 1篇，Science 1篇，Nat. Chem. 1篇、Nat. Catal. 2篇、Angew. Chem. Int. Ed. 4篇、Chem 1篇、Nat. Commun. 1篇、Chem. Rev. 2篇）。申请中国发明专利3项；受国内外会议邀请作40余次邀请报告或大会报告；项目期间先后获得北京市自然科学一等奖 （2019）、教育部自然科学一等奖（2020）、科学探索奖（2021）、等多项资助和奖励；并先后任Chin. J. Chem.副主编、Chem. Sci.副主编、中国化学会公共安全化学专业委员会委员、中国药学、Sci. Rep.、等杂志编委。