IKK与JNK信号通路促进炎性衰老的分子机理研究

炎性衰老（Inflamm-aging）是机体衰老进程速率和寿命的一个决定因素，它与老年相关代谢性疾病的发生发展密切相关。从控制炎症的角度干预衰老及相关疾病是目前一个新的研究方向。IκB激酶（IKK）信号通路与c-Jun 氨基末端蛋白激酶（JNK）信号通路对机体的炎症反应起着中枢调控作用，本研究前期工作发现，IKK与JNK可分别促进老年小鼠T细胞和肝细胞炎症反应的发生，是炎性衰老的重要调节者。因此，本研究拟以IKK、JNK信号通路与炎性衰老关系为切入点，通过比较年轻与衰老小鼠免疫细胞中IKK通路关键调控蛋白TRAF2/6、TAK1及相关信号调控网络的变化，肝脏等组织中JNK通路关键调控蛋白Mule、Miz1及相关信号调控网络的变化，在整体、组织、细胞和分子水平上分别探讨IKK与JNK信号通路促进炎性衰老的分子机制。本研究有望为衰老相关代谢性疾病及其新药靶点的发现提供全新理论和防治策略。

炎性衰老（Inflamm-aging）是机体衰老进程速率和寿命的一个决定因素，它与老年相关代谢性疾病的发生发展密切相关。IκB激酶（IKK）信号通路与c-Jun 氨基末端蛋白激酶（JNK）信号通路对机体的炎症反应发挥中枢调控作用，然而IKK与JNK通路在炎性衰老中的作用还未明了。本研究从整体和细胞水平阐明了D-半乳糖衰老小鼠中IKKβ与JNK1信号通路活性的异常升高与其炎性状态密切相关。D-半乳糖衰老小鼠的免疫细胞（巨噬细胞和T细胞）中E3泛素连接酶TRAF2和TRAF6的活性较高，其通过K63泛素化活性活化TAK1，从而激活IKKβ-NF-κB通路，导致衰老小鼠免疫细胞炎性状态的发生。另外，在D-半乳糖衰老小鼠的肝脏和胰腺中存在E3泛素连接酶Mule的活性升高。Mule可使Miz1的K48位发生泛素化，从而激活JNK1途径，表明Mule-JNK1通路在衰老小鼠肝细胞中表达升高可能是炎性衰老的原因之一。本研究在分子水平上阐明了IKKβ和JNK1通路促进炎性衰老的机制，为今后研究衰老相关代谢性疾病及其新药靶点的发现提供了理论依据。