星形胶质细胞中缺失menin导致抑郁的发生及其作用机制的研究

Major Depression Disorder (MDD) is one of the most important psychiatric disorders leads to morbidity and mortality. Although the dysfunction of astrocyte and the activation of the inflammatory process are highly involved in this disorder, the underlying mechanism remains largely unknown. We found that deletion of tumor suppressor menin (Men1) in astrocyte but not in neuron was involved in the development of MDD in mice, characterized by depressed mood, social interactivity deficit. Furthermore, the levels of proinflammatory factors including IL-1beta were dramatically increased in Men1-astrocyte deficient mice due to abnormally activation of NF-kappa B. We try to identify that menin associated with NF-kappa B subunit P65 and inhibited its DNA binding ability. We found a SNP in coding region of MEN1 have a higher risk of MDD, which promote the activation of NF-kappaB and IL-1beta generation. Our subject is to reveal a distinguished astroglial role of menin in regulating inflammation in depression, and targeting menin may be therapeutically beneficial.

抑郁症是严重威胁人类健康的精神类疾病，全球发病率约16%。其发生发展受环境因素和遗传因素的双重影响。但对抑郁症的致病机理以及其遗传突变目前尚不清楚。MEN1基因是多发性内分泌肿瘤1型综合征的致病基因，也是众所周知的抑癌基因。多项研究表明，menin在神经系统中作用极为重要。我们在1000多例重症抑郁患者以及500多例对照者的基因测序中发现，menin和抑郁症的发生发展有密切的联系，我们还从中发现了MEN1的一个SNP（rs375804228，menin G503D）与抑郁显著相关。因此我们通过转基因小鼠条件性敲除Men1，研究menin的缺失对抑郁症发生的作用机制。我们的科学假设是menin在星形胶质细胞中的缺失导致了NF-κB的激活，进而造成了下游炎症因子的释放，从而导致抑郁的发生。本研究旨在阐明menin在抑郁中的作用，并为抑郁的早期诊断，治疗和判断预后提供可能的依据。

抑郁症是严重威胁人类健康的精神类疾病，全球发病率约16%。抑郁症会导致严重的精神障碍，甚至自杀。抑郁症的发生发展受环境因素和遗传因素的双重影响。但对抑郁症的致病机理以及其遗传突变目前还不是很清楚。MEN1基因(小鼠：men1)是多发性内分泌肿瘤1型综合征的致病基因，也是众所周知的抑癌基因。其编码蛋白menin在细胞核中与大量转录因子相互作用，直接参与表观遗传调控过程中。本项目首次对menin在神经系统中的功能进行了研究，首先我们发现在在神经系统中，menin在星形胶质细胞中表达最多，而星形胶质细胞的功能紊乱和炎症与重度抑郁密切相关。在本项目中，我们menin在CUMS（慢性不可预知的中度应激模型）和LPS模型小鼠脑中表达显著降低。星形胶质细胞中特异性敲除men1（GcKO）可以导致小鼠的抑郁样表型。我们观察到在menin敲除的星形胶质细胞中NF-κB的激活和IL-1β的表达升高。而在GcKO小鼠中应用NF-κB的抑制剂和IL-1β受体拮抗剂可以改善小鼠的抑郁样表型。重要的是，我们从1000多例重度抑郁患者和800多例对照人群的外显子测序中鉴定出MEN1的一个SNP和抑郁发生密切相关(rs375804228, MEN1-G503D)。该位点突变可导致menin蛋白功能丧失，失去了对p65的启动子区的抑制作用，从而导致了NF-κB的激活和IL-1β的表达增高。我们的结果证明在星形胶质细胞中menin对调控抑郁的神经炎症起到关键作用，提示在重度抑郁中menin可以作为一个潜在靶点。同时鉴定出menin一个新的SNP，在此基础上构建相关突变体的质粒和knock-in小鼠，进行体内外实验，阐明相关机制。做到从临床出发，最后应用于临床，为抑郁的个体化治疗与早期诊断提供新的理论基础和临床转化潜能。