激素性骨坏死中OPG/RANKL/RANK系统与MMP/TIMP系统的关联性研究

In the orthopaedic clinical, Glcocorticoid induced osteonecrosis（GION） is a kind of common disease and frequently-occurring disease. It seriously harm people's health and life quality. It is very hard to cure this disease. There had been many domestic and foreign research about pathological mechanism of glcocorticoid induced osteonecrosis, such as intravascular coagulopathy, lipid metabolism disorders, at el. But none can fully explain the pathogenesis of GION. In previous studies, We found that, GION concerned with the pathological changes of OPG/RANK/RANKL system and MMP/TIMP system. In the related reports, OPG/RANK/RANKL system and MMP/TIMP system mutually influence in cardiovascular disease, and form a network system. So in GION, whether the two systems are also influence each other, it is worth to study furtherly. This experiment aimed to illustrate the inner link in this two system in GION, and to provide acting targets for clinical prevention and treatment glcocorticoid induced osteonecrosis.

在骨科临床工作中，激素性骨坏死是一种常见病、多发病，严重危害人民群众的健康和生活质量，一旦发生股骨头坏死，很难逆转。对于激素性骨坏死发生的病理机制，国内外有过很多研究和探索，如血管内凝血异常、脂质代谢紊乱等，但没有一种学说可以完全解释激素性骨坏死的病理机制。在前期研究中，我们发现，激素性骨坏死与OPG/RANK/RANKL 系统和MMP/TIMP系统的病理改变有关。有相关文献报道，OPG/RANK/RANKL 系统和MMP/TIMP系统在心血管疾病中相互影响，共同作用，构成一个网络系统。那么在激素性骨坏死的发生发展中，这两个系统之间是否也相互影响，有待我们进一步研究。本实验旨在阐明上述两个系统在激素性骨坏死中的内在联系，从而为临床预防和治疗激素性骨坏死提供治疗靶点。

在本课题中，我们主要从OPG\RANK\RANKL系统和MMPs\TIMPs系统基因多态性与激素性和酒精性骨坏死的关系进行了相关研究，包括：OPG和RANKL基因多态性与北方汉族酒精性骨坏死和激素性骨坏死的关联分析；MMP3、MMP8、MMP9、TIMP1、TIMP2基因多态性与激素性骨坏死和酒精性骨坏死发病风险的关联分析；蒙古族人群OPG/RANKL/RANK 系统基因多态性与其他民族的对比研究；探索了OPG/RANKL/RANK 系统和 MMPs/TIMPs 系统在激素性股骨头坏死和酒精性股骨头坏死中的内在联系。.我们发现位于OPG上的rs1485286, rs1032128 and rs11573828及在RANKL上的rs2200287位点突变可能增加酒精性股骨头坏死的发病风险，位于OPG上的rs11573856及RANKL上的rs11573856, rs3134056, and rs1564861位点突变可能减少酒精性股骨头坏死的发病风险。位于MMP8上的rs3740938、rs2012390、rs1940475及 rs11225395位点突变可能增加激素性股骨头坏死的发病风险，位于MMP9上的rs2274755位点突变可能对激素性股骨头坏死的发生起保护作用。位于MMP3上的rs650108及MMP8上的rs2012390位点突变可能减少酒精性股骨头坏死的发病风险，位于MMP8上的rs11225394位点突变可能增加酒精性股骨头坏死的发病风险；我们还发现位于TIMP2上的rs4789936及rs2277698位点突变可能对酒精性股骨头坏死的发生起保护作用。这些结果分别发表在《Medicine》、《Oncotarget》、《Journal of Genetics》、《Int J Clin Exp Pathol》上。通过相关研究和查阅文献，我们发现IL-6可能作为桥梁参与OPG/RANKL/ RANK 系统和 MMPs/TIMPs 系统在激素性股骨头坏死中的相互作用。.相关研究成果共发表文章11篇，包括9篇SCI收录文章，总影响因子21.254，其中有两篇发表在Oncotarget，单篇影响因子5.008。目前还有2篇文章已经被Oncotarget杂志录用，待发表。研究成果已经在个别医院应用于激素性骨坏死与酒精性骨坏死的个体化预防与治疗。