声穿孔辅助索拉菲尼治疗进展期肝癌的研究

About 60%-70% of HCC patients were in advanced period, some curative therapies, such as resection and ablation, were not suitable for them.transcatheter hepatic arterial chemoembolization (TACE) and systemic chemotherapy could not get any clinic benefits either. Sorafinab has become the first class therapeutic method for advanced hepatocellular carcinoma(HCC), the overall survival time and tumor progression time of patients can be extended by Sorafenib. Sonoporation can temporarily permeabilize the cell membrane allowing for the uptake of DNA, drugs, and other therapeutic compounds from the extracellular environment.In this study, we choose HCC cells, animaL models and patiets of HCC.Under the influence of an ultrasonic field, the microbubble(MB) can produce a phenomenon of the alternate growing, shrinking, which is called cavitation. When the intensity of US reaches a certain threshold, the MB implode and cause microjets that are thought to transiently perforate the membranes of tumor cell. Sonoporation can enhance intracellular uptake of Sorafenib. Combing with sonoporation, The dose of sorafenib may be reduced, as the result,the side effect can be decreased correspondingly, the efficacy of treatment can be improved. The techniques we use to evaluate the efficacy of treatment include tumor perfusion imaging of contrast enhanced ultrasound(CEUS), contrast enhanced hepatic perfusion index(CEHPI), elastography and contrast enhanced computer tomography(CECT). The aim of this study is to provide a new treatment method for advanced HCC.The combination of sorafenib and sonoporation will improve the treatment efficacy of advanced HCC, and will take more clinic benefits to the HCC patients.

60％～70％的肝癌患者发现时已属于进展期，不适于外科手术、消融等根治性治疗，肝动脉栓塞化疗及系统化疗效果亦不佳。索拉菲尼现已成为进展期肝癌治疗的一线药物，能延长患者生存时间及肿瘤复发时间。声穿孔技术可以暂时增加细胞膜通透性，增加基因、药物向细胞内吸收摄取能力。本项目在前期研究的基础上，以肝细胞癌为模型，采用低频超声间断性辐照造影剂微泡，使肿瘤内微泡发生爆破-再灌注的循环变化，产生声穿孔效应，促进靶向药物索拉菲尼的吸收和摄取，用以达到联合靶向药物治疗，减少药物毒副作用及肿瘤耐药性，提高治疗效果的目的；同时进行肿瘤动态超声造影灌注显像、肝动脉、门静脉动态超声造影指数测定、弹性成像及增强CT扫描（实体瘤的疗效评价标准）监测治疗效果。本项目将为进展期肝癌靶向药物治疗及监测提供新的方法，对于提高进展期肝癌靶向药物治疗效果，延长患者生存时间具有重要意义。

60％～70％的肝癌患者发现时已属于进展期，不适于外科手术、消融等根治性治疗，肝动脉栓塞化疗及系统化疗效果亦不佳。随着分子靶向药物的应用，索拉菲尼现已成为进展期肝癌治疗的一线药物，患者生存时间及肿瘤复发时间均能被延长约3个月。微泡介导超声辐照技术又称为声穿孔技术，通过使用低频、高机械指数超声间断性辐照造影剂微泡，使肿瘤内微泡发生爆破—再灌注的反复循环变化，可以暂时增加肿瘤细胞膜通透性，从而增加基因、药物向细胞内吸收摄取能力。本项目在前期研究的基础上，以肝细胞癌为模型，采用低频、高机械指数超声间断性辐照肿瘤内的超声造影剂（声诺维）微泡，使肿瘤细胞膜产生上述声穿孔效应，促进靶向药物索拉菲尼的吸收和摄取，用以达到联合靶向药物治疗，减少药物毒副作用及肿瘤耐药性，提高治疗效果的目的；同时采用动态超声造影、定量分析软件及弹性成像技术监测治疗前、过程中及治疗后肿瘤灌注、肝动脉及门静脉血流灌注指数变化、以及肿瘤及肝实质弹性变化，对肿瘤进行增强CT扫描（实体瘤的疗效评价标准）监测治疗效果。本项目将为不能根治性治疗肝癌靶向药物治疗及疗效监测提供新的方法，对于提高进展期肝癌靶向药物治疗效果，延长患者生存时间具有重要意义。. 本研究通过体外细胞学实验、动物实验及临床实验三个过程，分别对方法学、超声辐照强度、微泡剂量、疗效及生存曲线等进行研究和探讨。结果表明：1、体外细胞学实验：未行超声辐照的肿瘤细胞自然凋亡率与单纯超声辐照组肿瘤细胞的死亡率相近，而超声辐照联合微泡+索拉菲尼造成肿瘤细胞的死亡比例明显高于其它组。2、动物实验：声穿孔联合索拉菲尼组裸鼠肿瘤缩小率明显高于其它对照组。3、临床试验：声穿孔联合索拉菲尼对肿瘤治疗有效率与肿瘤深度有关，肿瘤距离皮肤≤8cm的效果好于肿瘤位置深在的肿瘤。 .本研究率先在国内将声穿孔技术与分子靶向药物联合应用治疗肝癌，探讨人体的耐受性、应用的安全性及肿瘤局部及长期控制效果。首次针对该疗法设计临床随机对照研究，为其应用地位提供有力的证据，为临床提供合理的治疗选择。