FoxM1在端脑发育中的功能

During the development of mammalian telencephalon, a remarkable feature of neurogenesis is the apical-basal nuclear migration of the neuroepithelial cells which called interkinetic nuclear migration (INM). The movements are synchronized with the cell cycle such that nuclei move basally during G1-phase and apically during G2-phase. INM may play important roles during cortex evolution. However, it is unknown how the INM is regulated and what its effects on cell division and differentiation. Previously, FoxM1, a member of the Forkhead transcript factor family, was detected to be strongly expressed in the ventricular zone（VZ）. By conditional disruption of FoxM1 in the developing telencephalon, we have found the nuclear migration to the apical lumen is slowed down. This proposal will lead to a better understanding of the function of FoxM1 in INM, cell division and differentiation by conditionally knockout FoxM1 during early development of the telencephalon.

哺乳动物大脑发育过程中，假复层神经上皮细胞在分裂增殖时，随着细胞周期时相的改变，细胞核呈现上下移动的现象（interkinetic nuclear migration，INM)。这种移动的意义在于能够最大可能地为分裂中的细胞提供空间，保证同一时间单位面积内的神经上皮可产生最多的子代细胞，在大脑的进化过程中具有重要意义。但是INM对于端脑发育过程中前体细胞增殖、分化的影响依然不明了，调控INM的分子机制也有待深入研究。我们前期工作中发现Forkhead转录因子家族中的成员FoxM1强烈表达于端脑的增殖区，条件性敲除FoxM1后,初步结果发现上皮细胞的细胞核不能下移至apical面，并有可能最终影响皮层神经元的分化和定位，INM受到影响。本项目将在此基础上，在端脑发育过程中，条件性敲除FoxM1，深入研究FoxM1调控INM的机制，明确FoxM1如何通过影响INM进而调控端脑细胞的增殖和分化。

Foxm1是Forkhead转录因子家族成员之一，与细胞周期调控密切相关。胚胎发育过程中Foxm1表达在包括脑在内的各个组织的增殖细胞中。 本项目围绕细 Foxm1在端脑发育中的功能展开研究，利用Foxm1fl/fl小鼠与emx1-cre工具小鼠交配，在背侧端脑条件性敲除Foxm1, 发现神经前体细胞周期总长度、S期和G2-M期延长，同时伴有cyclinb1和cdc25b的下调，最终导致核动态迁移变慢。细胞核动态迁移是皮质发生中一个关键的步骤，它的主要功能不仅能够使得神经上皮最大化的扩张，更重要的是能够使前体细胞在增殖和分化之间得到平衡。 Foxm1缺失引起的 动态核迁移的损伤扰乱了apical progenitors（APs）的同步性，促进了AP向basal progenitors (BPs) 的转化， 而且这种方式是细胞自主性的，与神经发生中侧向抑制相关的notch-delta信号无关。该基因敲除鼠可以存活至成年，行为学分析发现Foxm1缺失后可以引起成年小鼠焦虑相关行为的改变。综上所述，这项研究为细胞周期调控因子Foxm1,动态核迁移和成年行为之间存在联系提供了一定的证据，这部分结果发表于2014年the journal of neuroscience。.. Foxg1是forkhead转录因子家族另一成员 ，既往研究发现Foxg1与CR细胞发育、端脑模式形成密切相关。为进一步探究Foxg1在端脑模式形成中的作用，我们选择用emx1-cre和Dlx5/6-cre工具鼠分别在背侧和腹侧敲除foxg1后，观察端脑前后和背腹模式的形成以及区域化改变。目前在emx1-cre;foxg1fl/fl小鼠中，观察到以下一些改变：1、新皮质不同形成6层结构，2.胼胝体投射消失3.背侧中线异常扩张。.