分子动力学模拟研究溶液环境对蛋白质构象的影响

水在蛋白质结构和功能中扮演着至关重要的角色，蛋白质发挥功能不仅仅是通过改变自身构象和运动性实现，还可以通过影响周围的溶剂环境实现。研究溶液环境对蛋白质的影响，理解蛋白质与溶液的相互作用以及这种作用如何影响蛋白质功能区域的构象变化，对于调控蛋白质在给定溶液中的构象和功能，发展蛋白质稳定化和体外折叠、制剂等技术等有着重要的意义。本申请项目将利用分子动力学模拟技术，研究蛋白质在共溶剂包括：降解剂(尿素等)和稳定剂(甘油、氧化三甲铵等)的溶液中的构象转换，从共溶剂对水溶液氢键网络结构的影响这一思路为出发点，研究水分子、共溶剂和蛋白质之间的相互作用机制，以及探讨甘油、氧化三甲铵等稳定剂在阻止正常蛋白质的异样化，预防prion蛋白粒子病等折叠病的机制。

蛋白质发挥功能不仅仅是通过改变自身构象和运动性实现，还可以通过影响周围的溶剂环境实现。本项目利用分子动力学模拟技术，研究了降解剂（尿素、四甲基尿素等）和稳定剂包括多元醇和糖类、甲胺类和小氨基酸分子（甘油，山梨醇，阿糖醇，海藻糖）对复杂结构蛋白分子20merDP6D，β-barrel，溶解酵素 （lysozyme），凝乳蛋白酶抑制剂（CI2），WW域蛋白的天然构象的变性以及保护的作用机理。研究结果表明：（1）尿素降解蛋白质是通过直接和蛋白质的主、侧链基团作用，以及改变蛋白质周围水溶液结构的间接作用相结合的模型，而四甲基尿素和氧化三甲胺则是通过改变蛋白质周围水溶液结构的模型来影响蛋白质构象。四甲基尿素改变白质周围水水溶液的氢键结构，减弱了其疏水作用，从而使蛋白质的疏水基团变性。尿素和四甲基尿素和蛋白质的作用不同机制导致了其在降解HP-35肽链存在着明显差异：在尿素溶液中，肽链降解诱发是从破坏a-螺旋结构开始；而在四甲基尿素（TMU）溶液中，破坏肽链是从疏水核开始。（2）四甲基尿素溶液破坏1HQJ二聚行为，而TMAO溶液能够促使1HQJ形成稳定的聚集体。同时，在项目实施过程中，我们对研究体系进行了重要扩充，研究了（3）磷酸盐naphthalen-1-ylmethylphosphonic acid (NYPA)表面修饰降低纳米颗粒细胞毒性的作用机制，结果表明NYPA和SWNTs存在着较强的–堆积作用， NYPA修饰SWNTs很好的使肌红蛋白myoglobin (Mb)蛋白质固定化；（4）蛋白质肽段（如纤维蛋白原、转铁蛋白）在碳纳米管的表面存在着进行竞争性的吸附。通过观察肽CBP在扶手椅型单壁碳纳米管内的输运过程，我们发现CBP与单壁碳纳米管存在强烈的吸引作用，能够封装到管内。而甲基功能化单壁碳纳米管对多肽表现强烈的排斥作用，未能够封装到单壁碳纳米管内。分析结果显示主要驱动力为多肽和碳纳米管间的范德华相互作用，由于碳纳米管的拓扑结构对于水分子在管道内的排列方式和扩散速度具有明显影响，而这种影响间接影响了客体大分子的动力学行为。