多源异构生物数据中标志物挖掘和亚型分类的理论与应用

One of the key technologies of Cancer Personalized Medicine is patient subtyping. Traditional patient subtype classification is mainly based on tissue property and histological specificity. Scientists have begun to restratify cancer patients using genomics, transcriptome and epigenetics with newly high thoughhput technologies. NIH TCGA consortium has generated various of genomics, proteomics and metabolics data for tens of thousands of cancer samples for restrtifying these cancers, which marks the fine subtyping of cancer patients is entering to the new era of the Revolution. Different labs generated huge high-throughput heterogeneous omics data via different platforms. It is extremely challenging to integrate those data sets to restratify patients, thus we proposed the following research aspects: to establish biomedical big data platform for cancer knowledge and signatures; based on this data warehouse, we proposed to develop a bi-clustering approach called H-cube which can effectively take patient and signature patterns into consideration simultaneously and boost the classification process dramatically; in order to effectively use the patient treatment and survival information, we then proposed a very novel immune signal transduction based cascade propagation subtyping approach which is composed of a dynamic network tree cutting followed by mutation propagation; We further creatively proposed a deep learning framework for survival guided treatment and disease subtyping, as well as signature and target discovery and revealing disease mechanism. Finally, a software platform called a Big Data Science for Personalized Medicine (BDS4PM )system will be developed based on the proposed theories and algorithms.

癌症个性化医疗的一个关键技术是亚型分类。传统的亚型分类主要是基于组织学特异性。随着高通量实验的普及，科学家们重新开始基于基因组，转录组和表观遗传组对癌症进行分类。由于TCGA项目产生了不同癌症类型的上万个肿瘤样本的分子和遗传学特征，这正标志着癌症病人细分类正在进入大革命时代。本项目针对高通量多源异构生物大数据中病人亚型分类的建模问题，主要开展以下研究：建立癌症知识库和特征库的生物医学大数据集平台；在此基础上，创新性地提出了无监督的病人和标志物的双向分类H-cube聚类算法体系；基于免疫信号转导的癌症多级传播亚型分类法，建立了动态网络树剪接方法和基因突变转播的亚型分类方法体系；针对患者治疗和存活时间指导下的病人细分类，创造性地提出了病人分类的深度学习的生存分析方法体系；本项目的成功实施将形成一套规范的个性化治疗的大数据科学系统BDS4PM，这将为我国个性化治疗提供系统框架和技术平台支撑。

本项目针对高通量多源异构生物大数据中肿瘤患者亚型分类和预后的建模问题，主要开展了以下研究几个方面的研究工作：建立了癌症知识库和特征库的生物医学大数据集平台；在此基础上，提出了无监督的患者与标志物的双向分类H-cube聚类算法体系；基于免疫信号转导的癌症多级传播亚型分类法，建立了动态网络树剪接方法和基因突变转播的亚型分类方法体系；针对患者治疗和存活时间指导下的病人细分类，提出了病人分类的深度学习生存分析方法。主要亮点包括：.1）建立了乳腺癌、肺癌和口腔癌知识库和特征的生物医学大数据集平台，方便进一步组合各种生物医学数据，以获得更高的患者分类预测精度，以及潜在的药物新靶标。.2）针对生存时间不准确或资料信息不完整的多源异构生物数据，改进了标志物和病人的无监督的双向聚类(bi-clustering)算法，即H-cube算法体系和平台，解决了低维空间中的快速有效去噪并实现双向分类的难题，以及在精细的尺度上如何用很多个不同性质的候选标志物去系统地识别患者亚组共享相似的特征问题。.3）基于免疫信号转导的癌症多级传播的亚型分类，构建了分别建立动态网络树剪切方法和基因突变网络传播的亚型分类方法体系和平台；依据生存时间，对癌症病人进行分类，并确定能为联合用药策略提供靶点的相互关联的信号转导通路。.4）建立了应用上述计算方法实现大数据病人细分类的分析平台，包括系统维护、系统评估和用户友好的大数据患者细分类软件包。.以上工作显示，本项目研究基本上完成了原定的研究任务。本项目的研究将形成一套规范的个性化治疗的大数据科学系统，这将为我国个性化治疗肿瘤提供系统框架和技术平台支撑。