手性磷酸催化典型不对称合成芳烃类化合物反应机理的密度泛函研究

Chiral phosphoric acid (CPA) catalyst has been regarded as a new type of highly efficient, highly enantioselective Brφnsted acid organic catalyst developed in recent years. CPA-catalyzed reactions typically operate via a “bifunctional” activation mode, which establishes simultaneous interactions with the nucleophile and electrophile by Brønsted basic and acidic site, respectively. This not only further enhances its catalytic activity, but also allows the stereoselectivity to be controlled more efficiently in the reaction, resulting in high enantioselective synthesis. In this project, we will investigate mechanisms of four kinds of typical CPA-catalyzed organic reactions by employing DFT method. On the basis of the investigation of the reaction mechanism, we will explore the effect of the assistant (solvent, counter anion, H2O and metal salts) on the activity of chiral phosphoric acid catalyst. Providing reasonable explanation for the experimental phenomena, we will disclose the effective activation model of CPA catalyst for substrates, the origin of the CPA-catalyzed highly asymmetric synthetic reaction to further explain the origin of the excellent enantioselectivities. Furthermore, we will seek the effective auxiliary to improve the activity of CPA to develop and design novel CPA template towards promoting the development of strategy of chiral synthesis for new compounds. It will provide theoretical guidance for the new asymmetric reaction catalyzed by chiral phosphoric acid.

手性磷酸催化剂是近年来发展起来的一类新型高效、高对映选择性的Brφnsted酸类有机催化剂。手性磷酸催化剂分子内同时含有Lewis碱性位点和Brφnsted酸性位点，可同时活化亲电与亲核底物。这种双功能特性不仅进一步提高其催化活性，而且还可以更有效地控制立体选择性，从而实现高对映选择性合成。本项目利用DFT方法，选择四类新颖的手性磷酸催化不对称有机化学反应进行系统研究。从原子水平上对反应机理进行探究，探讨反应中的助剂（溶剂、抗衡离子、H2O、金属无机盐）对手性磷酸催化剂活性的影响。并揭示手性磷酸与底物之间有效的活化模式，及其高效催化不对称合成的根源，从本质上阐明反应获得高对映选择性的原因，为复杂的实验现象提供合理依据。并寻找提高手性磷酸催化活性的有效助剂，从而开发并设计高效、更具普适性的手性磷酸催化剂模板来贡献芳烃类化合物手性合成。进而为手性磷酸催化的不对称有机合成反应提供理论依据。

作为继金属催化和酶催化之后的第三类不对称催化反应，有机分子参与的不对称催化在过去的十多年中得到了极大的发展。手性磷酸（CPA及其衍生物）催化剂具有良好的结构修饰性、极好的底物兼容性和特殊的双功能活化作用机制，被广泛应用于这一新型的不对称催化领域。本项目采用DFT方法，选择两类最有代表性的手性磷酸催化剂，通过研究它们催化五种手性芳烃/烯烃化合物的不对称合成反应机理，旨在解决关键问题即最优活化模型与对映选择性的起源。研究发现，催化剂的骨架、中心官能团可以调控其与反应底物的结合模式，获得更优的活化模型，决定对映选择性的符号（正或负ee值）；同时反应底物的官能团可通过与催化剂形成有利的相互作用来调控活化模型，改变对映选择性。详细探究了传统手性磷酸的两类常见骨架（BINOL/SPINOL）对反应对映选择性的影响，发现不同轴手性的BINOL和SPINOL骨架通过控制磷酸官能团的取向，改变底物与催化剂之间的结合模式，实现调控对映选择性符号的目的；研究发现N-三氟磷酰胺（NTPA）中心官能团上的CF3取代基有效地辅助了双功能活化模型，通过贡献不同强度的C−H···F和C−F···π相互作用提高了反应的对映选择性；提出了合理的催化加成模型：对映选择性的氨基形成模型或1,4-加成模型分别适用于底物萘胺或萘酚，并阐明中心手心向轴手性的转变过程；探究了NTPA催化C−C/C−S键不对称合成反应的最优活化模型，发现NTPA催化剂的氧活化模型[O-···H−Nu]能够诱导更有利的静电环境及弱相互作用，并优于氮活化模型[N-···H−Nu]；对CPA催化外消旋联烯合成手性氮杂环的动态动力学不对称氢胺化的反应机理研究发现，两个反应的对映选择性归因于较优过渡态中磷酸所创造的更强手性静电环境中更有利的非共价相互作用。为进一步设计出经济、高效、高选择性的新型手性CPA催化剂提供理论支持，节省人力物力。