内质网应激反应与结核分枝杆菌致病性的研究

Tuberculosis is caused by the chronic inflammation induced by Mycobacterium tuberculosis. Emerging evidences indicate that inflammatory responses from chronic endoplasmic reticulum (ER) stress are responsible several human disease conditions. These conditions are also known to be related to tuberculosis. Our preliminary data indicates that pathological lesions from TB patients exhibit an inflammatory response related to ER stress. Accordingly, we hypothesize that induction of ER stress by M. tuberculosis is a key mechanism of TB pathogenesis. To verify this hypothesis, we analyse live cells isolated from TB patient tissue to determine the relationship between ER stress-related inflammatory responses and pathology, use cell biological and molecular biological approaches to investigate the role of ER stress in M. tuberculosis’s virulence, and to compare the ability of different M. tuberculosis genotype strains to induce ER stress. Our proposal suggests a previously unappreciated role for ER stress in tuberculosis pathogenesis and might provide a basis for a host-directed therapy based on targeting the ability of M. tuberculosis to induce ER stress.

结核病是由结核分枝杆菌引发的炎症反应所产生的病症。越来越多的证据表明，由持续性内质网应激引起的炎症反应会导致各种疾病，并且该疾病和结核病相关。我们的前期研究表明结核病人病变损伤部位中呈现内质网应激引起的炎症反应，因此我们提出引发内质网应激是结核分枝杆菌致病性的一个重要因素这一假说。为了验证该假说，本研究拟通过分析各种结核病变里活细胞探索内质网应激相关的炎症反应和结核病变的关系、通过细胞和分子生物学技术探索内质网应激信号通路在结核分枝杆菌致病性的作用、以及比较不同毒性基因型结核分枝杆菌引发内质网应激的能力。本研究将揭示一个全新的机制，即结核分枝杆菌引发内质网应激相关的炎症反应是导致结核病的重要机制。该机制的成功探索将有助于开发基于靶向干预结核分枝杆菌引发内质网应激的治疗结核病的新策略。

这项研究最初是为了检验诱导内质网（ER）应激是结核分枝杆菌的一种毒力机制这一假说。我们观察到与毒性较低的H37Rv菌株相比结核分枝杆菌的毒性北京菌株只能在巨噬细胞中诱导短暂的ER应激、表明结核分枝杆菌的毒性与ER应激诱导无关。我们随后使用单细胞RNA测序来确定在人类结核病期间哪些其他细胞类型处于ER压力之下。我们发现，与附近未受影响的组织相比，XBP1在结核病病变中发生上调。与内皮细胞受压的观点一致，组织病理学检查表明了广泛的损害，包括水肿、血管炎和纤维化以及中性粒细胞胞外网（NET）的存在。这资助还支持了一些工作、包括揭示了ER相关的锌转运体在巨噬细胞吞噬中的作用、嗜酸性粒细胞在控制结核分枝杆菌中的意外作用，以及在抗PD1阻断剂诱导的结核病病例中Th17激活的增加。我们相信我们的工作提供了有用的信息以指导未来对结核病的宿主导向疗法的鉴定。