钠离子通道亚型及其不同通道动力学成分在吸入麻醉药中枢神经系统作用机制研究

The mechanism of general anesthetics in central nervous system is an important and fundamental scientific concern. The understanding of general anesthetic mechanism is crucial to safety and efficacy of general anesthesia in clinic. Among various general anesthetics, inhaled anesthetics such as isoflurane and sevoflurane are commonly used. Inhaled anesthetics produce anterograde amnesia, sedation, hypnosis, analgesia and immobility by inhaled administration; however, their mechanism is quite unclear. Based on our previous studies and data, we raised the hypothesis that sodium channel subtypes in central nervous system (Nav1.1，Nav1.2，Nav1.6) as well as varied kinetic components of sodium currents (NALCN) contribute to the general mechanisms of inhaled anesthetics on synaptic transmission and plasticity, which are involved in differentially pharmacological effects of inhaled anesthetics. In the present application, the scientific techniques including whole animal behavioral assessment, transfection ion channel patch clamp recording, live cell fluorescence imaging, brain and spinal cord slices patch clamp recording were designed to demonstrate the hypothesis. By the present project, the effects of inhaled anesthetics on voltage-gated sodium channel as well as their binding sites to voltage-gated ion channel will be primarily verified, which is a great step for further investigation on general anesthetic mechanism. In addition, for clinical setting, understanding of this mechanism might improve safety and efficacy of general anesthesia and provide guidelines for development of selective general anesthetics.

全身麻醉药的作用机制是重要的基本科学问题，直接关系到全身麻醉的有效性和安全性。吸入麻醉药是广泛使用的全身麻醉药，能够产生顺行性遗忘、镇静催眠和制动镇痛等药理作用，但其作用机制并不完全清楚。本项目在前期研究的基础上，提出科学假说：中枢神经系统钠离子通道亚型（Nav1.1，Nav1.2，Nav1.6）及其不同通道动力学成分（NALCN）是吸入麻醉药在中枢神经系统的重要靶点之一；参与介导了吸入麻醉药对突触传递和可塑性的影响及其不同的药理学作用成分。本课题项目将结合整体动物行为学、细胞离子通道转染膜片钳记录、分子克隆、活细胞荧光成像、脑片及脊髓切片膜片钳记录等技术手段，全面证实所提出的科学假说。通过本课题的研究，能够了解吸入麻醉药在电压门控离子通道的作用机制和结合位点，推动进一步探究吸入麻醉药的作用机制；为提高吸入麻醉药的安全性，开发具有作用成分选择性的特异性全身麻醉药提供科学指导和理论支持。

全身麻醉药的作用机制是临床医学和神经科学领域重要的基本科学问题之一，直接关系到全身麻醉的有效性和安全性。其中，吸入麻醉药是广泛使用的一类全身麻醉药，能够产生顺行性遗忘、镇静催眠和制动镇痛等多种药理作用，但其作用机制复杂，是本领域的重难点科学问题。本项目针对吸入麻醉药物在中枢神经系统的分子靶点这一科学问题，在前期研究的基础上提出科学假说：中枢神经系统钠离子通道亚型（Nav）及其不同通道动力学成分（NALCN）是吸入麻醉药在中枢神经系统重要分子靶点之一。吸入麻醉药物在临床相关浓度通过调控上述钠离子通道的功能，参与介导了其对突触传递和可塑性的影响及其整体水平的不同药理学作用成分。本课题项目结合整体动物行为学、细胞离子通道转染膜片钳记录、分子克隆、活细胞荧光成像、脑片及脊髓切片膜片钳记录等神经科学领域重要技术手段，全面证实所提出的科学假说，按照研究计划取得了超过预期的研究成果。针对吸入麻醉药物对钠离子通道亚型及其不同通道动力学成分，在全世界首先建立了吸入麻醉药物在中枢神经系统选择性调控电压门控钠离子通道亚型的分子机制，以及吸入麻醉药通过调控NALCN离子通道参与了吸入麻醉的多种药理学作用成分的科学理论体系。该科学理论提出了全新的吸入麻醉药物离子通道分子靶点，基于此阐明了吸入麻醉药双向调控神经元兴奋性的突触传递机制，并进一步在整体行为水平证明了钠离子通道是吸入麻醉药产生顺行性遗忘、诱导期兴奋以及维持麻醉下自主呼吸的关键分子靶点，对于提高吸入麻醉的有效性和安全性具有直接的重大科学意义。在本项目资助下，目前已经发表SCI论文10篇（第一资助2篇，第二资助6篇），其中包括了麻醉学顶级杂志Anesthesiology 3篇，Anesthesia & Analgesia 1篇，Cell子刊iScience 1篇，以及神经科学领域顶级杂志Progress in Neurobiology 1篇。在项目进行过程中，研究成果参加国内外重要学术交流5次，主要包括2018年的美国麻醉医师年会，2019年的欧洲麻醉学年会，2019年的全国麻醉学年会，2021年的中国药理学会麻醉药理学分会全国年会，以及2021年的中国医疗器械协会麻醉学分会年会等。另外，基于本项目的研究基础和积累，项目负责人进一步获得了国家自然科学基金面上项目的资助（2019年）和科技部国家重点研发计划课题（2021年）等一系列资助。