连翘酯苷A通过上调2-AG信号改善阿尔茨海默症学习记忆的作用机制研究

Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of dementia, clinically characterized by progressive loss of memory and other cognitive functions. The inflammation within the brain is thought to play a pivotal role, so the anti-inflammation provides novel insights into potential AD therapeutics that target the type 1 endocannabinoid system (the eCB1R system), whose dysfunction often causes impairments in memory or cognition. Forsythia suspensa (Thunb)Vahl, one of the crude medicine plants in Shanxi province, has the primary bioactivity of antibacterial, anti-inflammation and anti-oxidation, by the main effective constituent, forsythoside A. The studies showed the effects of forsythoside A on improving learning and memory deficits on the mouse model of AD. The proposal aims to track down the effects of forsythoside A on the 2-AG signal, the synaptic function, the synaptic plasticity, the signal transduction pathway in the eCB1R system in AD model (hippocampal slice cultures treated with Aβ1-42 oligomer) by the patch clamp techniques, western blot along with GC-MS etc. Our study will reveal the mechanism of neuron-protective effects of forsythoside A on improving learning and memory deficits in AD model by up-regulating the signal of 2-AG in the eCB1R system, also provide novel insights into potential AD therapeutics targeting the eCB1R system.

阿尔茨海默症（AD）表现为学习记忆和认知行为等多方面障碍，是人类面临的最严重的疾病之一。脑内炎症反应在AD症中发挥着关键作用，大脑中的内源性I型大麻受体系统既是其主要作用靶点，又是影响学习记忆和认知等行为的主要区域。连翘是山西省道地中药材之一，主要有效成分是连翘酯苷A，生物活性主要表现为抑菌、抗炎和抗氧化。动物行为研究结果显示，连翘酯苷A能够改善AD症老鼠的认知和学习记忆。本项目拟以Aβ1-42寡聚体孵育的大鼠海马脑片做为AD症模型，主要利用脑片膜片钳技术、分子生物学技术和气相色谱-质谱联用代谢组学技术，研究连翘酯苷A对内源性I型大麻受体系统中的2-AG信号及其介导的突触功能、突触可塑性、信号传导通路的影响，试图解释连翘酯苷A通过上调2-AG信号改善AD症认知、学习记忆的机理和机制，为开发治疗AD症新药提供一个新的视角和理论依据。

连翘是山西省道地中药材之一，主要有效成分是连翘酯苷A，生物活性主要表现为抑菌、抗炎和抗氧化。动物行为研究已经显示，连翘酯苷A能够改善AD症老鼠的认知和学习记忆。本项目以Aβ寡聚体孵育的神经细胞和海马脑片为AD症模型，主要应用分子生物学技术、膜片钳技术和气相色谱-质谱联用代谢组学技术等，对连翘酯苷A的神经保护作用机制进行了详细研究。首先，化学的角度，对连翘主要成分进行了乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制活性筛选，并用分子对接和光谱学研究了连翘酯苷A和芦丁与AChE的相互作用机制；生物的角度，在细胞上连翘酯苷A通过下调AChE减轻炎症减少细胞凋亡发挥神经保护作用。其次，连翘酯苷A还可以抑制2-AG的降解酶（COX-2和MAGL）活性，上调内源性2-AG信号，并且减轻炎症，最终改善Aβ损伤的学习记忆。最后，对连翘叶提取物和相当量连翘酯苷A的神经保护作用进行比较，前者比后者有更好的神经保护作用。目前正在对天然产物成分化合物进行结构修饰，筛选AChE抑酶活性并研究神经保护作用。