ErbB4通过中缝核五羟色胺能神经元调控嗅觉记忆的分子机制研究

ErbB4, a tyrosine kinase receptor, has important roles in many biological processes, such as neural development, synaptic transmission, synaptic plasticity and neuronal excitability. Previous studies showed that ErbB4 was primarily expressed in parvalbumin-positive neurons of prefrontal cortex, and was proved to play important roles in the pathogenesis of schizophrenia and epilepsy. While, study of ErbB4 report mice suggested that ErbB4 may express in raphe nucleus serotonin neurons. Serotonin system is an important modulation system and was reported to play vital roles in olfactory memory regulation, though the underlying mechanism is still unclear. Our recent works showed that ErbB4 was expressed in serotonin neurons of raphe nucleus abundantly. Moreover, ErbB4 deletion from serotonin neurons of raphe nucleus led to deficit in olfactory memory. Next, by combining with behavioristics, electrophysiology and molecular biology, we will study the molecular mechanisms that underline the phenotypes of ErbB4 conditional knockout mice, illuminate the mechanism of ErbB4 regulation of olfactory memory through serotonin neurons, and provide some new thoughts for understanding the pathogenesis of diseases associated with olfactory memory deficit.

ErbB4 是一种酪氨酸激酶受体，在神经元发育、突触传递、可塑性和神经元兴奋性等方面具有重要作用。之前的研究表明 ErbB4 主要表达在皮层小清蛋白阳性神经元，并且可能参与精神分裂症和癫痫的发生。近年来，基因报告小鼠中的研究提示ErbB4 不仅在小清蛋白阳性神经元表达，中缝核五羟色胺能神经元可能也有 ErbB4 表达。五羟色胺是中枢重要的弥散性神经调制系统，并在嗅觉记忆调控方面具有重要作用，但五羟色胺调控嗅觉记忆的具体机制至今不清楚。申请人前期的研究表明 ErbB4 在五羟色胺能神经元丰富表达，并且研究发现五羟色胺能神经元中特异性敲除 ErbB4 导致小鼠嗅觉记忆损伤，但具体机制不清楚。接下来，申请人将结合行为学、电生理、光遗传学和分子生物学等多种技术手段，研究五羟色胺神经元中 ErbB4 敲除导致小鼠嗅觉记忆损伤的分子机制，也为人们理解嗅觉记忆损伤相关神经精神疾病的发病机制提供新的思路。

我们的预期目标为：（1）揭示ErbB4在弥散性调制系统五羟色胺能神经元中的表达以及ErbB4敲除对五羟色胺能神经元和整体行为的影响及机制；（2）培养研究生2-3名；（3）发表研究论文1-2篇。.根据任务书的要求，项目负责人近三年来，完成了ErbB4在五羟色胺神经元中的作用以及敲除后对嗅觉记忆等整体行为的影响；另外，我们还研究了ErbB4在另一种弥散性神经递质—去甲肾上腺素系统中的重要作用以及ErbB4在去甲肾上腺素能神经元中特异性敲除后导致小鼠躁狂样行为学表型的分子机制。主要的研究结果如下：（1）完成了ErbB4表达和ErbB4敲除小鼠的验证；（2）找到了介导ErbB4调控嗅觉记忆的可能区域；（3）完成了敲除小鼠下游靶区域中抑制性突触传递功能的检测，并发现了海马区域5-HT4受体可能参与介导ErbB4调控嗅觉记忆的分子机制；（4）ErbB4在蓝斑核中的研究表明蓝斑(LC) 去甲肾上腺素能神经元中ErbB4的条件缺失可增强NMDA受体功能；（5）去甲肾上腺素神经元中增强的NMDA受体功能增加去甲肾上腺素能神经元的自发性放电，并提高脑脊液中的儿茶酚胺含量；（6）erbb4缺失的小鼠表现出狂躁的行为表型，包括多动、焦虑和抑郁减轻以及对蔗糖的偏好增加；（7）抗躁狂药物锂或儿茶酚胺能受体拮抗剂可完全挽救这些行为。这些研究结果不仅有助于人们了解ErbB4在弥散性神经调制中的不同功能，更好的理解ErbB4对5-HT神经元和去甲肾上腺素能神经元的功能和对整体行为的影响，从而为解析相关神经精神疾病的发病机理提供依据。.三年内已经发表SCI论文1篇，另有1篇正在投稿中。此外，在项目实施过程中，协助培养研究生2名。项目负责人于2019年被评为副教授。总之，根据任务书的要求，我们基本完成了各项指标。