凝溶胶蛋白清除阿尔茨海默症中老年斑的机制

The presence of amyloid plaques is one of the neuropathological features of Alzheimer's disease (AD).Amyloid plaques consist mainly of beta-amyloid peptide (Abeta).Results from several research groups show that gelsolin reduces amyloid plaques and decreases the level of Abeta in transgenic mouse models of AD. The interaction between gelsolin and Abeta is possibly involved in this process. Gelsolin inhibits the aggregation of Abeta into fibrils, and also disaggregates the preformed Abeta fibrils. At the same time, gelsolin possibly protects the integrity of lysosome membrane and maintains the activity of proteasome by its interaction with Abeta oligomers.Thus the vicious cycle among Abeta accumulation,dysfunction of lysosome and inhibition of proteasome activity will be ended by gelsolin. To elucidate the mechanism invovled in the reduction of amyloid palques in AD by gelsolin,we propose to study on the interaction between gelsolin and Abeta, and its intracellular function on the molecular, subcellular and cellular levels. The proposed research is of important value for theory and practical application. It will provide theoretical explaination for achieved results, and instruct future basic research or clinial application of gelsolin both theoretically and experimentally.

阿尔茨海默症（AD）的病理学特征之一是AD患者脑内存在以beta-淀粉样肽(Abeta)为主要成分的老年斑。多个小组的研究成果显示，凝溶胶蛋白能够清除转基因AD模型小鼠脑内的老年斑和降低Abeta的水平。我们认为凝溶胶蛋白与Abeta的相互作用与这一过程的发生密切相关。凝溶胶蛋白能够抑制Abeta积聚形成纤维，也能引发Abeta纤维发生解聚。同时，凝溶胶蛋白可能通过与Abeta寡聚体的相互作用保护溶酶体膜的完整性和维持蛋白酶体的活性，从而阻断Abeta积聚与溶酶体功能障碍和蛋白酶体活性下降之间形成恶性循环。因此，我们将在分子、亚细胞和细胞水平上研究凝溶胶蛋白与Abeta的相互作用及其在细胞内的功能，从而阐明凝溶胶蛋白清除AD中老年斑的作用机制。此项研究具有重要的理论意义与实际应用价值，不仅会为现有的研究成果提供理论解释，也会为未来凝溶胶蛋白的基础研究和临床应用提供理论依据与实验指导。

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease, AD)的病理学特征之一是患者脑内存在以β- 淀粉样肽(Aβ)为主要成分的老年斑。以Aβ为靶目标，清除老年斑有助于提高患者的认知能力，是防治AD的一个重要研究方向。凝溶胶蛋白在细胞骨架结构重排和细胞运动等过程中都发挥着重要作用。最新的研究成果显示，凝溶胶蛋白与AD的发生、发展密切相关。在AD患者脑中存在凝溶胶蛋白的显著性剪切，而且其被剪切程度与患者临床症状的严重程度呈正相关。大量的实验证据表明，凝溶胶蛋白能够清除转基因AD模型小鼠脑内的老年斑,但是其中涉及的作用机制还不清楚。因此，我们围绕凝溶胶蛋白清除AD中老年斑的分子机制展开了研究。以凝溶胶蛋白与Aβ的相互作用为切入点，我们重点比较了全长凝溶胶蛋白及其剪切产物（N端和C端片段）与Aβ相互作用以及抑制Aβ积聚的情况，并探讨了AD中凝溶胶蛋白被剪切的生物学意义。通过多种实验方法，我们发现全长凝溶胶蛋白能够结合Aβ，抑制其积聚并显著性抑制Aβ的细胞毒性。凝溶胶蛋白的N端和C端片段虽然能够结合Aβ，但并不能抑制其积聚。我们的研究结果显示，全长凝溶胶蛋白抑制Aβ的积聚可能是其清除AD中老年斑的重要原因。在AD中凝溶胶蛋白被剪切会使其丧失原有的抑制Aβ积聚和阻断Aβ细胞毒性的能力，从而进一步导致AD病情恶化。此项研究具有重要的理论意义与实际应用价值，不仅会为现有的研究成果提供理论解释，也会为未来凝溶胶蛋白的基础研究和临床应用提供理论依据与实验指导。