NPD1及其受体在神经病理性疼痛中的作用与分子机制研究

Chemotherapy-induced neuropathic pain is difficult to treat and its mechanisms are still unclear, so it is a major challenge of pain medicine and there is an urgent need to develop novel strategies for the treatment. Neuroinflammation, a local inflammation in the peripheral or central nervous system, plays an important role in the initiation and maintenance of neuropathic pain. Our previous studies, published by Nature Medicine and Annals of Neurology, have shown that the pro-resolution lipid mediators (PRLMs) were involved in the resolution of acute and chronic pain. Neuroprotectin D1 (NPD1) is a newly identified endogenous PRLM and demonstrates potent neuroprotective actions, however, its receptor is still unknown. We predict it should be an orphan Guanosine-binding Protein Coupled Receptor (GPCR). Based on our previous work, the proposed studies will use a multidisciplinary approach, including molecular biology, immunohistochemistry, calcium imaging, electrophysiology, transgenic mice and behavioral testing, to elucidate NPD1 inhibits chemotherapy-induced neuropathic pain and its underlying mechanisms. The proposed study may provide new mechanisms and offer a new strategy for preventing and treating neuropathic pain after chemotherapy, and will be a critical step toward developing novel analgesic drugs.

化疗诱发的神经病理性疼痛，其机制尚不清楚也难以治疗；对此研发新的防治策略，是疼痛医学研究的重大挑战与迫切需求。神经炎症在神经病理性疼痛的产生和维持中发挥着重要作用。我们前期的研究工作表明, 抗炎促修复脂质小分子（PRLMs）参与调控急慢性疼痛；相关研究成果发表在 Nature Medicine 和 Annals of Neurology。神经保护素D1（NPD1）是一种新型PRLM，具有强大的神经保护作用，但其受体迄今未知。我们预测它是一个孤儿G蛋白偶联受体（GPCR）。本研究将在前期工作基础上，运用分子生物学、免疫组织化学、钙成像、电生理、转基因小鼠和行为学等多种技术, 阐明NPD1有效缓解化疗诱发的神经病理性疼痛及其分子细胞机制。本研究将为化疗诱发的神经病理性疼痛提供新机制和防治新策略；并为将来开发新型镇痛药物奠定基础。

化疗诱发神经病理性疼痛的机制尚不清楚，目前临床上尚无有效的疗法；常用止痛药如阿片类药物不能有效缓解化疗诱发的神经病理性疼痛。因此，开发新的策略以防治化疗诱发的神经病理性疼痛，是疼痛医学研究的重大挑战。我们前期研究表明,抗炎促修复脂质小分子（PRLMs）参与调控急慢性疼痛；而神经保护素D1（NPD1）是一种新型PRLM，具有强大的神经保护作用，但其受体未知，在化疗诱发神经病理性疼痛中的作用也未见报道。我们筛选了NPD1的受体，并围绕NPD1及其受体在炎性疼痛和化疗诱发神经病理性疼痛中的作用进行了研究。结果发现：（1）PRLMs大多通过激活特异的G蛋白偶联受体（GPCR）产生抗炎促修复作用；我们利用GPCR功能测定筛选系统，发现孤儿GPCR受体GPR37是NPD1的受体。进一步研究发现，GPR37特异性地表达在巨噬细胞中，但不表达于中枢神经系统具有类似吞噬功能的小胶质细胞中。而且巨噬细胞中表达的GPR37对于巨噬细胞的吞噬功能至关重要。（2）在炎性疼痛模型中，炎症引发炎性疼痛和中性粒细胞的浸润，进一步导致巨噬细胞浸润以及巨噬细胞中GPR37明显上调、巨噬细胞吞噬功能明显增强，进而促进炎性疼痛的消退。Gpr37基因敲除小鼠的巨噬细胞在吞噬功能方面有严重缺陷，进而导致炎性疼痛的迁延不愈。进一步研究表明GPR37能够促进巨噬细胞中抗炎细胞因子IL10的表达和释放，从而促进炎性疼痛的消退。（3）在化疗诱发的神经病理性疼痛模型中，化疗诱发背根神经节组织中的巨噬细胞浸润明显增多；Gpr37基因敲除小鼠中，化疗诱发神经病理性疼痛的发生基本正常，但是消退过程出现严重障碍，疼痛难以恢复。表明GPR37对化疗诱发神经病理性疼痛的恢复发挥重要作用。而NPD1可有效缓解化疗诱发的神经病理性疼痛。以上结果揭示了NPD1/ GPR37在炎性疼痛和化疗诱发神经病理性疼痛中的重要作用及其分子细胞机制，为慢性疼痛的治疗提供了新的潜在药物靶点。