微量元素硒在食管癌中的抗癌作用及其分子机制研究

硒是一种对人类健康极其重要的必需微量元素，具有调控氧化还原信号、催化生理生化关键酶等功能，对维持人体正常生理代谢活动起不可或缺的作用。近年来流行病学研究和肿瘤预防实验表明硒水平和多种肿瘤的风险及死亡呈负相关，提示硒在肿瘤防治中的潜在应用价值。然而对于我国高发的食管肿瘤，硒的抗癌作用还没有系统研究，其作用机理还不清楚。因此，本项目拟全面深入地探讨硒在食管癌发生发展中的作用，通过体内外系列实验验证硒对食管肿瘤恶性表型的抑制效果，同时检测细胞内信号转导网络的变化，从分子水平上揭示硒在食管癌中的抗癌机制，期望能为硒应用于食管癌的防治提供更坚实的理论基础。

在我国食管癌高发地区河南林县进行的流行病学调查发现，血清硒水平与食管癌的发生风险和死亡率呈正相关，并且硒化合物能够逆转食管鳞癌的轻度不典型增生。然而，目前对硒在食管癌中的抑瘤效果及分子机制研究甚少。本研究主要围绕硒对食管鳞癌的作用展开，通过一系列体内和体外实验，进一步验证了微量元素硒对食管肿瘤的抑制效果，并从分子水平上阐明食管癌中硒的抗癌作用机理。 .1、我们构建了食管癌移植瘤模型及化学诱导小鼠食管癌形成模型，补充硒在两种模型的小鼠均可以移植肿瘤的生长。利用硒处理食管癌细胞，可以抑制食管鳞癌细胞的生长，并且诱导细胞凋亡。这种作用呈现剂量依赖性。.2、硒处理可以调控细胞内多条信号通路。1）硒增强GSK-3β的活性并诱导β-catenin的磷酸化，引起泛素-蛋白酶体依赖的β-catenin蛋白降解，加速β-catenin的泛素降解过程，下调β-catenin蛋白，引起β-catenin/TCF通路下游重要靶基因的表达及凋亡相关蛋白的变化，参与硒诱导凋亡的过程。2）硒通过抑制HDAC酶活性，上调乙酰化酶GCN5蛋白，进而上调组蛋白的乙酰化水平，诱导转录因子KLF4表达增加，抑制食管癌细胞生长。3）MSA能够在体外通过降低AKT 473位丝氨酸磷酸化而抑制AKT的活性，并通过Akt/mTOR/STAT3通路抑制STAT3的活性。.本项目首次从体内、体外实验相结合，系统完整地研究微量元素硒在食管肿瘤中的抗癌作用，并对硒可能的分子作用机制进行探讨，对硒影响的信号通路进行了系统研究，此项研究结果必将极大拓宽人们对硒抗癌功能的新认识，期望能为硒应用于食管癌的防治提供更坚实的理论基础。