多环特特拉姆酸大环内酰胺类化合物靶向微管蛋白抑制白色念珠菌增殖的机制研究

The discovery of new leader compounds and new targets is particularly urgent with the emergence of drug resistant and new pathogens. Tubulin targeting agents have been widely used in tumor therapy, but have not been used in antifungal therapy. Previously, we have isolated polycyclic tetramate macrolactam (PTM) compounds, the antifungal antibiotics with novel structure, from Lysobacter enzymogenes C3, and the active targets were likely to be tubulin. In this proposal, we are planning to develop the antifungal mechanism research of PTM compounds by reasonable means of molecular biology and structural biology, clarify its binding sites with tubulin. We will explore the possibility of the tubulin as a potential target for antifungal drugs and discuss the feasibility of the PTMs as the antifungal leader compounds. Meanwhile, they will be important to prevent the formation of antibiotic-resistant fungal and treat the diseases related to the pathogens.

在耐药菌和新型病原菌不断出现的今天，新先导化合物和新靶标的发现显得尤为迫切。微管蛋白靶向剂已广泛应用于肿瘤治疗，但是尚未应用于抗真菌。前期，我们发现从产酶溶杆菌中分离得到了具有新颖结构的多环特特拉姆酸大环内酰胺（polycyclic tetramate macrolactam，PTM）类化合物有良好的抗真菌活性，其作用靶点可能是微管蛋白。基于此，本申请项目拟进一步开展以alteramide B（ATB）为代表的PTM类化合物的抗真菌作用机制研究，通过分子生物学和结构生物学手段，阐明其与微管蛋白的结合位点，探索微管蛋白发展为抗真菌新药潜在靶标的可能性，探讨PTM类化合物发展为抗真菌先导化合物的可行性，对耐药真菌相关疾病的防治有重要意义。

在耐药菌和新型病原菌不断出现的今天，新先导化合物和新靶标的发现显得尤为迫切。多环特特拉姆酸大环内酰胺（polycyclic tetramate macrolactam，PTM）类化合物具有良好的抗真菌活性和新颖复杂的化学结构。本项目系统的研究了PTM类化合物抗真菌作用机制及其药理作用和临床应用，探索了微管蛋白发展为抗真菌新药潜在靶标的可能性，确定了具有优良抗真菌活性的药效基团。此外，以PTM类化合物作为真菌微管蛋白抑制剂为出发点，设计合成了一系列喹啉类衍生物。其中化合物D319对白色念珠菌具有较强的抑制活性，其作用靶标可能为乙醛酸循环中的异柠檬酸裂解酶，高效低毒，有望开发为新型抗真菌候选药物。综上，本项目的研究提供了一个利用不同机制改善抗真菌治疗策略的机会，拓宽了潜在抗真菌药物的来源，为开发新型抗真菌药物奠定了基础。