miR-22通过HDAC6对晶状体上皮细胞生物学行为的影响及机制研究

The epithelial-mesenchymal transition（EMT）, migration and proliferation of lens epithelial cells（LECs） are the main cellular events during the progression of posterior capsular opacification（PCO），yet the underlying molecular mechanism still remains to be illustrated. miR-22 has been reported to inhibit EMT, migration and proligeration of tumor cells, while HDAC6 promote those events through regulating the acetylation of α-tubulin. Our research group has identified HDAC6 as a downstream target gene of miR-22, and found that miR-22 could inhibit HDAC6 protein expression in lens epithelial cells, indicating that miR-22 might be involved in the regulation of cellular process of lens epithelial cells through HDAC6. Based on the previous research results, this project is going to investigate the effect of miR-22 and HDAC6 on EMT, migration and proliferation of LECs, and whether HDAC6 regulate those cellular events through the acetylation of α-tubulin. Moreover, we will inhibit the acetylation of α-tubulin by HDAC6 specific inhibitor"Tubacin" in rabbit eyes to observe the effect of HDAC6 on the progression of posterior capsular opacification. The research on the role of miR-22 and HDAC6 on the cellular events of lens epithelial cells try to provide experimental data for elucidation of the molecular mechanism of PCO, as well as a new target for the prevention and treatment of PCO.

晶状体上皮细胞（LECs）的EMT、迁移和增殖是后发性白内障（PCO）形成的重要生物过程,但机制仍不明。miRNAs可通过其靶基因调控多种细胞过程。研究发现miR-22可抑制肿瘤细胞EMT、迁移和增殖，而HDAC6则通过影响α-tubulin乙酰化促进上述过程。本课题组前期发现HDAC6是miR-22的靶基因，且miR-22可抑制LECs内HDAC6表达，提示miR-22可能通过HDAC6影响LECs上述细胞行为。本项目拟在前期基础上研究miR-22和HDAC6对LECs EMT、迁移和增殖的影响；探讨HDAC6是否通过影响α-tubluin乙酰化调控LECs上述细胞行为；在兔眼内用Tubacin抑制HDAC6去乙酰化活性观察HDAC6对兔眼PCO发生的影响。为揭示miR-22和HDAC6在LECs上述生物学行为中的作用以及PCO发生机制提供可靠实验依据，为PCO防治新靶点提供重要理论基础。

白内障（晶状体混浊）为全球首位致盲眼病，手术摘除混浊晶状体，并植入人工晶体是目前唯一的治疗手段。后发性白内障（PCO）是白内障术后最为常见的并发症之一，其中成人患者术后5年内PCO累积发生率为30-40%，而婴幼儿患者发生率则接近100%。PCO的发生严重影响了患者视力的恢复，使患者视力进一步下降甚至导致失明。目前临床上通过Nd:YAG激光后囊切开术对PCO进行治疗，减轻了PCO对患者视力的影响。然而二次手术引起的并发症对患者的生活质量具有一定的影响，而幼儿白内障患者PCO的反复发生，更是严重影响了患者的生活质量并造成了较大的经济负担。因此，如何有效预防PCO的发生发展仍是眼科学研究领域的重要课题。.. 本项目阐明了miR-22通过抑制组蛋白去乙酰化酶HDAC6，进而促进微管蛋白α-tubulin乙酰化，抑制晶状体上皮细胞增殖、迁移和EMT，进而控制了PCO的发生和发展，提示可将miR-22、HDAC6和α-tubulin作为靶点对PCO进行防治。同时，我们进一步明确了小分子药物Tubacin（HDAC6去乙酰化酶抑制剂/α-tubulin诱导剂）具有治疗PCO的潜能。.. 此外，在研究中我们发现，兔眼晶状体吸除术后存在再生现象。因此，我们设计了新的思路和方案，在体外通过诱导晶状体上皮细胞定向分化为晶状体纤维细胞，抑制EMT，促进晶状体再生。随后，我们通过新的超微创白内障术式，保留了并激活晶状体上皮细胞，并保护了完整的囊膜结构，先后在新西兰兔和食蟹猴诱导晶状体上皮细胞分化为晶状体纤维细胞，在原位再生功能性晶状体，并进一步将该思路和技术应用于临床上治疗婴幼儿白内障，有效抑制了其PCO发生，并实现了功能性晶状体原位再生，提高了患儿视功能。该研究首次利用内源性细胞实现了组织的原位再生，开拓了白内障（尤其是婴幼儿白内障），以及利用组织再生进行临床应用的新方向。研究成果于2016年3月发表于Nature（自然）杂志，并被Nature Medicine（自然医学）杂志评选为“2016年全球生命科学8大突破性进展之一”。