神经胶质细胞调节剂AD110延缓阿尔茨海默氏症的作用及机制研究

Microglia, as the resident immune cells of the brain plays a key role for Alzheimer’s disease (AD). Targeting these aberrant microglial functions might be a new strategy to combat Alzheimer's disease. Compound AD110 was identified to be a novel anti-neuroinflammatory agent exhibited comparable in vivo efficacy of cognitive impairment relief against Alzheimer’s animal models. However, it molecular target and mechanism is unkonwn. In this study, we will further explore the chemical space of AD110 to synthesize a unique chemical probe for the mechanism studies and target validation. This study may help to fully understand the mechanism of microglia-targeted therapeutic approaches and to provide mechanism and molecular target for Alzheimer’s disease drug discovery.

神经胶质细胞作为大脑最重要的免疫细胞，参与到阿尔茨海默氏症（AD）发病的各个环节，靶向神经胶质细胞功能障碍具有治疗AD的可能性。我们前期的工作发现小分子化合物AD110可以抑制神经胶质细胞的过度活化，在AD动物模型上可以明显改善行为学和记忆障碍，进一步的研究证实该化合物可以明显抑制小胶质细胞多种炎症因子的释放，对保护神经元效果显著，但其分子水平的机制尚不明确，对已知的药物靶标均无结合作用。本课题将对AD110进行构效关系研究，通过原代小胶质细胞筛选体系确立对活性不敏感的位点，进而构建生物素化小分子化合物探针，再利用原代小胶质细胞、AD小鼠模型和化学蛋白组学，探明其作用机制，寻找新的靶标，为AD的防治提供新机制、新靶标和新思路。

神经胶质细胞作为大脑最重要的免疫细胞，参与到阿尔茨海默氏症（AD）发病的各个环节，靶向神经胶质细胞功能障碍具有治疗AD的可能性。本项目系统开展了活性分子AD110的结构关系研究，化学探针的合成与生物活性评价、以及阿尔茨海默氏症动物模型的药效评价和药理机制研究。明确了化合物AD110类能够调节小胶质细胞的功能，可以上调炎症细胞因子IL-10，此外还发现了一系列可抑制炎症因子IL-1β生成的小分子化合物。该研究共发表SCI论文10篇，获得授权专利1项，培养了博士研究生2名，硕士研究生6名。通过本项目的实施进一步明确了神经胶质细胞功能障碍与阿尔茨海默氏症的关系，为研发新型的阿尔茨海默氏症新药奠定了基础。