单糖环丙烷螺环乙内酰脲化合物的合成及抗惊厥活性研究

The project from the perspective of molecular design, design and synthesis of 40 monosaccharide cyclopropanespirohydantoins compounds which have not been reported before，and we also use international general method MES and sc PTZ to study the anticonvulsant activity of these compounds. Meanwhile, this project will study neurotoxicity of these new compounds and evaluate structure-activity relationships and mechanisms of action of these compounds. The project not only from the perspective of molecular design to synthesis of new compounds with potential anticonvulsant activity, preclinical antiepileptic drugs provide a theoretical basis and method for the screening of such structures will become guidance.

本项目从分子设计角度，设计合成40个未见文献报道的单糖环丙烷螺环乙内酰脲化合物，并采用国际上通用的考察抗惊厥活性物质的动物实验最大电惊厥实验（MES）和皮下注射戊四唑诱发惊厥（scPTZ）实验全面考察所合成化合物的抗惊厥药理活性。同时本项目还将考察所合成的化合物对小鼠的神经毒性， 并对这类化合物的构效关系和作用机制作出初步评价。本项目的研究不仅从分子设计角度设计合成新的具有潜在抗惊厥活性的化合物，还将为筛选该类结构成为临床前抗癫痫药物提供理论依据和方法指导。

项目紧密围绕单糖环丙烷螺环乙内酰脲这一活性药效团的合成及抗惊厥作用筛选开展，主要研究了单糖环丙烷螺环乙内酰脲衍生物的合成方法，首次制备了两大类40个相关衍生物，并通过核磁共振氢谱、碳谱、质谱对其结构进行了确证，每个样品的质量不少于500mg，之后开展了化合物抗惊厥活性测试和神经毒性测，结果显示，大部分样品在对抗小鼠最大电惊厥和戊四唑诱发惊厥的动物试验中显示出良好的保护作用，特别对最大电惊厥小鼠的惊厥发作具有优秀的控制作用，绝大部分化合物在神经毒性试验中对小鼠没有明显的神经毒性或者在毒性范围之内，特别是化合物10l和 10p，在30mg/kg的最低剂量下，对于最大电惊厥小鼠惊厥控制展现出起效快、控制发作持续时间长的优点，与对照药物苯妥英钠相比，作用剂量更小，神经毒性更低，具备开发新一代抗癫痫药物的潜力。.通过本项目的实施，系统的研究了单糖环丙烷螺环乙内酰脲这一活性药效团及其衍生物的抗惊厥活性，初步总结了构效关系，并考察了化合物的神经毒性，筛选出若干个抗惊厥活性较好的化合物，为后续的进一步临床前开发提供了准备，本项目的研究从分子设计角度合成了具有抗惊厥活性的创新药物分子结构，为筛选该类化合物成为临床前抗癫痫候选药物提供理论意义和方法指导。