葡萄糖响应性单分散核壳结构微球用于可调控胰岛素递送的研究

Diabetes mellitus, a kind of serious medical condition caused by inadequate insulin secretion, has become an important worldwide public concern. During insulin therapy of diabetes patients, the dose of insulin must be regulated according to real-time glucose concentrations. Glucose-responsive insulin delivery system could fulfill this requirement to a certain extent; however, considering the individual differences of patients, such as weight, it is very necessary to regulate and control the basic dose of insulin release and the rate of glucose responsiveness. To address this concern, we intend to fabricate a series of monodispersed core-shell microspheres with glucose-responsive core/photo-responsive shell or photo-responsive core/glucose-responsive shell by a one-step method using microfluidic technology, on the basis of concanavalin A-polymer ligand complex and coumarin modified dextran, and use these microspheres for controlled insulin delivery. The size and shell thickness of microspheres could be adjusted by the structure and size of microchannels and the flow rate of fluid. The relationship between the size, shell thickness of microspheres, crosslink density and insulin release rate, release time, glucose responsive rate of microspheres should be investigated in detail. Furthermore, by the introduction of core-shell structure and photo-responsiveness, we intend to spatially and timely regulate and control the basic dose of insulin release and glucose-responsive rate of carriers in addition to glucose-responsive insulin delivery, in order to achieve the individual concern of insulin delivery for diabetes patients.

糖尿病是由胰岛素缺乏引起的严重终身性疾病，已成为当前世界各国共同面对的公共健康问题。在使用胰岛素治疗糖尿病过程中，所需胰岛素的用量必须根据血糖变化进行调节，葡萄糖响应性载体能够在一定程度上满足这一需求。然而考虑到病人个体差异（如体重等）的需求，有必要对于胰岛素基础释放量以及葡萄糖响应速度进一步调控。为解决这一问题，本工作拟利用微流体技术，以伴刀豆球蛋白与聚合物配体的复合物和香豆素改性右旋糖酐为原料，一步法制备一系列单分散的葡萄糖响应核/光响应壳或光响应核/葡萄糖响应壳结构的微球用于胰岛素递送，通过调节微流道的形状和尺寸、流体流动速率等来调节粒径以及壳层厚度。探究微球的粒径、壳层厚度、交联度与胰岛素释放速率、释放时间、葡萄糖响应速度的关系；通过引入核壳结构以及光响应性实现在葡萄糖响应性胰岛素递送基础上对载体的基础量释放、葡萄糖响应速度进一步调控，期望达到根据病人个体需要调节释放效果的目的。

糖尿病是由胰岛素缺乏或胰岛素抵抗而引起的严重终身性疾病，已成为当前世界各国共同面对的公共健康问题。外源胰岛素被广泛地用于帮助I型和晚期II型病人控制血糖。在使用胰岛素治疗糖尿病的过程中，为避免剂量不足或剂量过多而导致的危及生命的并发症（如低血糖），所需胰岛素的用量必须根据血糖变化进行调节。葡萄糖响应性载体能够在一定程度上满足这一需求。然而考虑到病人个体差异（如基因、胰岛素抵抗水平等），不同的病人对于载体的胰岛素释放速率、基础释放量以及葡萄糖响应速度会有不同的需要，因此有必要对于载体的药物释放行为进一步调控。为解决以上问题，本工作在伴刀豆球蛋白（Con A）与右旋糖酐（Dex-GMA）葡萄糖响应性复合物的基础上，通过葡萄糖响应性配方设计以及引入具有光响应性的核壳结构来调节载体的响应性和释放行为。本工作对葡萄糖响应性复合物及光响应性聚合物的化学结构及性能、微球制备过程各参数的影响、微球的形貌和核壳结构、载体的生物相容性和体外胰岛素递送行为进行了详细研究。载体微球的制备通过微流体技术及复乳液交联法实现，本工作成功克服传统三维芯片技术和芯片表面改性技术的限制，获得几种用于复乳液液滴制备的简易三维芯片及复合芯片制备新技术； 根据对Con A与Dex-GMA及游离葡萄糖的亲和性测试结果及其结合/解离方程可以设计具有不同响应速度的葡萄糖响应性配方；在有/无光照下核壳微球的胰岛素释放曲线均可保持与单层微球相似的脉动模式，且核壳微球能有效降低胰岛素的突释效应；核壳微球在光照下胰岛素释放速率和释放量可进一步减少；光照不会影响载体中释放的胰岛素活性以及载体的生物相容性；将载体包埋于凝胶支架中可进一步延长其有效胰岛素释放时间而不影响载体的葡萄糖响应性。综上所述，本工作初步表明在载体葡萄糖响应性胰岛素自调节递送的基础上进一步对其葡萄糖响应速率、刺激量和基础量释放、释放时间进行时间和空间上的调控以根据病人个体需要调节释放效果的可行性。