线粒体谷氨酰胺tRNA基因突变与氧化应激的交互应答及其在高血压发病中的作用

既往高血压遗传学的研究主要集中在核基因方面，但迄今为止尚未发现特殊的血压调控基因或基因组合，线粒体基因突变与原发性高血压发病的关联逐渐成为研究的新热点。在前期工作中我们发现了一些与原发性高血压发病相关的线粒体基因突变位点，突变多位于线粒体谷氨酰胺tRNA基因上。本研究拟从线粒体谷氨酰胺tRNA基因突变入手，寻找与原发性高血压发生、发展相关联的遗传学标志；构建永生淋巴细胞系和转线粒体融合细胞，探讨线粒体谷氨酰胺tRNA基因突变对线粒体结构与功能的影响；研究线粒体谷氨酰胺tRNA基因突变与线粒体氧化应激之间的交互作用；观察线粒体靶向抗氧化剂和氧化剂对线粒体结构和功能的影响；明确线粒体谷氨酰胺tRNA 突变影响线粒体结构与功能的可能机制。本课题的顺利展开可为原发性高血压的预防和治疗提供新的理论依据和作用新靶点。

研究背景：既往高血压遗传学的研究主要集中在核基因方面，但迄今为止尚未发现特殊的血压调控基因或基因组合，线粒体基因突变与原发性高血压发病的关联逐渐成为研究的新热点。在前期工作中我们发现了一些与原发性高血压发病相关的线粒体基因突变位点，突变多位于线粒体谷氨酰胺tRNA基因上。.研究内容：本研究从线粒体谷氨酰胺tRNA基因突变入手，寻找与原发性高血压发生、发展相关联的遗传学标志；构建永生淋巴细胞系和转线粒体融合细胞，探讨线粒体谷氨酰胺tRNA基因突变对线粒体结构与功能的影响；研究线粒体谷氨酰胺tRNA基因突变与线粒体氧化应激之间的交互作用；观察线粒体靶向抗氧化剂和氧化剂对线粒体结构和功能的影响；明确黄连素对线粒体代谢障碍的影响及其对血压及氧化应激的调控。.主要结果：通过对132名原发性高血压患者和112名血压正常的健康志愿者全线粒体DNA测序，22种线粒体tRNA中有21种tRNA发生了突变。 发生tRNAGln突变的原发性高血压患者总胆固醇、低密度脂蛋白、血钾、血钠、血镁的平均值低于无突变组，而肌酐、尿素氮的平均值明显高于无突变组患者。发生tRNAGln突变的原发性高血压患者红细胞、血红蛋白平均值、血小板平均值均明显低于无突变组。而两者在白细胞方面的比较没有统计学差异。发生与不发生tRNAGln突变的原发性高血压患者在心脏超声方面的比较没有统计学差异。 线粒体tRNAGln基因突变影响线粒体蛋白和核酸的表达、单细胞内生氧消耗量及线粒体呼吸链酶复合物的功能。线粒体靶向抗氧化剂CoQ10促进携带tRNAGln基因突变细胞增殖、抑制其凋亡；而线粒体靶向氧化剂Ang II抑制携带tRNAGln基因突变细胞增殖、诱导其凋亡。 CoQ10升高而Ang II降低携带线粒体tRNAGln基因突变细胞的平均内生氧消耗量。CoQ10抑制而Ang II促进携带tRNAGln基因突变细胞活性氧生成。CoQ10促进而Ang II抑制Bcl-2、Bax的表达。CoQ10抑制而Ang II促进IL-6、HIF-1的表达。CoQ10抑制而Ang II促进MMPs、E-Cadherin的表达。黄连素可显著降低原发性高血压患者的血压，可能与其降低氧化相关的因子MDA，升高抗氧化相关的因子SOD、GSH-Px、T-AOC等相关。 .科学意义：本课题为原发性高血压的预防和治疗提供新的理论依据和和作用新靶点。