面向cfDNA的脑组织和脑部疾病生物标志物识别算法研究

Brain hurts, neurodegenerative diseases and other brain diseases are increasingly serious threats to human health, and research on brain diseases has been widely concerned at home and abroad. How to solve the bottlenecks in the detection of early phrase of brain diseases and practical application is a big challenge in the life science research. The died cells of a tissue release DNAs into the blood circulation. It makes possible to identify the tissue source of circulating free DNA (cfDNA) due to the presence of tissue-specific DNA mutations and the methylation pattern, which provide the basis for diagnosis of the tissue-specific disease. To recognize cfDNA of brain and provide guide for brain disease detection, this project will focus on data collection and preprocessing, biomarker identification algorithms of brain and brain disease, and software development based on these algorithms.

脑损伤、神经退行性疾病等脑部疾病正在越来越严重地威胁着人类健康，脑部疾病的研究已经在国内外受到广泛的关注。如何解决脑部疾病的早期检测及实际应用中的瓶颈计算问题，以进一步推进生命科学的发展，是世界各国科技界面临的巨大挑战。组织中死亡的细胞会将DNA释放到血液循环中，由于组织特异性DNA突变以及甲基化模式的存在，使得识别出循环游离DNA(cfDNA)的组织来源成为可能，可为进一步的组织特异性疾病的诊断提供依据。本项目研究将分别针对数据收集及预处理、脑组织的DNA片段生物标志物识别算法、脑部疾病相关的DNA片段生物标志物识别算法、以及面向cfDNA的脑组织和脑部疾病识别算法软件包的开发等四个方面开展研究，旨在识别脑组织的cfDNA以及为脑部疾病检测提供参考。

识别有效的DNA片段生物标志物是基于cfDNA无创诊断的基础。本项目首先通过对包虫DNA的分析，开发了一种基于重复区靶向测序的检测方法检测血浆样本中的包虫源性DNA，该方法实现了对患包虫病病感染的高特异性检测，该技术在包虫病的无创筛查和早期诊断中具有很大的应用潜力。为了解决脑部疾病的早期检测及实际应用中的瓶颈计算问题，本项目重点研究脑组织的DNA片段生物标志物以及脑部疾病相关的DNA片段生物标志物的识别。本项目通过构建同源染色体的甲基化单体型，在甲基化单体型的分辨率下识别和分析组织特异性差异甲基化区域。其次，本项目提出了一种基于k均值聚类和读数甲基化单体型过滤的差异甲基化区域检测方法，该方法为差异甲基化位点检测和差异甲基化区域边界检测提供了一种新思路。然后，为了在没有配对的生物数据的情况下，有效选择合适的差异甲基化区域集合或检测方法，本项目提出了基于甲基化差异大于一定阈值的DMR的长度和CpG位点数，提出三个指标来评价BS-seq数据上的DMR检测方法。通过秩相关分析，这三个指标排序的秩与生物数据富集性排序的秩高度。另外，项目组根据节点与其共享最近邻居的距离，通过引入共享最近邻居数目与最近邻居数目之比来定义边的权值，提出了一种综合了图的结构信息和模块检测的单细胞聚类新方法 (SSNN-Louvain)。总之，该项目针对脑组织的DNA片段生物标志物以及脑部疾病相关的DNA片段生物标志物的识别进行了深入的研究，在理论与方法上取得了较好的研究成果，提出了寻找组织特异性DNA片段生物标志物研究的新思路与新方法。