LINC00842通过调控细胞代谢重编程促进胰腺癌转移的机制研究

Pancreatic cancer (PC) has the worst survival rate among any human cancer and there are no effective markers for judging prognosis and targeting drug. Here，we report a large intergenic non-coding RNA LINC00842 which is identified by mining TCGA pancreatic cancer RNA-seq data, as a potential prognosis marker for PC. However, its role in PC progression has not been elucidated yet. Our preliminary results showed that overexpression of LINC00842 enhance malignant phenotypes of cells such as migration and invasion in vitro. Gene expression profiling and pathway analysis suggested that LINC00842 may involve in metabolic reprogramming in PC. Further investigations revealed that overexpression of LINC00842 suppress OCR of PC cells, and increase ECAR of PC cells, simultaneously. Preliminary functional analysis showed that LINC00842 may interact with PPARGC1A. However, the exact mechanism is not clear. Having these interesting and promising results, this project will further investigate and elucidate the underlying mechanism of the effect of LINC00842 on pancreatic cancer progression through metabolic reprogramming. The findings of this project will be of significance for prognosis evaluation and target therapy of pancreatic cancer.

我们通过对TCGA胰腺癌测序数据的深入挖掘，发现并鉴定基因间长链非编码RNA LINC00842高表达与胰腺癌患者生存时间缩短显著相关，前期研究结果显示高表达LINC00842能显著促进胰腺癌细胞的迁移和侵袭能力。差异基因通路富集分析结果提示LINC00842可能参与调节胰腺癌细胞的代谢重编程。细胞能量代谢分析结果显示高表达LINC00842能显著抑制胰腺癌细胞的线粒体耗氧率（OCR），同时增强胰腺癌细胞的胞外酸化率（ECAR）。初步的功能机制研究发现LINC00842能与转录共调节因子PPARGC1A结合，但具体机制并不明确。本项目拟在上述研究基础上，深入探究并阐明LINC00842如何通过调控细胞代谢重编程，进而促进胰腺癌发生转移的分子机制。此项目是基于对TCGA测序数据的深度挖掘而进行的深入研究，即具重要性又具原创性。研究结果对发现判断胰腺癌预后及潜在的治疗靶点都具有重要意义。

胰腺癌是一种具有早诊率低、对放化疗不敏感、预后极差等特点的消化系统恶性肿瘤，其发病与进展的具体机制仍不明确。表观遗传参与调控的代谢重编程在胰腺癌发生发展过程中具有重要作用，但其生物学作用仍需深入探究。我们通过对TCGA胰腺癌测序数据的深入挖掘，发现并鉴定基因间长链非编码RNA LINC00842高表达与胰腺癌患者生存时间缩短显著相关。体外表型研究结果显示高表达LINC00842能显著促进胰腺癌细胞的迁移和侵袭能力。差异基因通路富集分析结果提示LINC00842参与调节胰腺癌细胞的代谢重编程。细胞能量代谢分析结果显示高表达LINC00842能显著抑制胰腺癌细胞的线粒体耗氧率（OCR），同时增强胰腺癌细胞的胞外酸化率（ECAR），葡萄糖摄取，分泌乳酸及脂质的积累。机制研究结果显示高浓度葡萄糖通过转录因子YY1诱导LINC00842表达。LINC00842结合并阻止乙酰化的PGC-1α通过去乙酰化酶SIRT1去乙酰化形成具有转录活性的PGC-1α蛋白，从而使胰腺癌细胞发生代谢重编程，即从线粒体氧化分解代谢转向脂肪酸合成代谢过程。动物实验结果也提示靶向LINC00842及其下游介导的脂肪酸合成途径能够有效抑制胰腺癌细胞的生长。本项目是基于对胰腺癌TCGA数据的深度挖掘进行的功能机制研究。研究结果阐明了LINC00842通过调控细胞代谢重编程影响胰腺癌转移的重要生物学效应，为判断胰腺癌的预后、治疗药物的研发等提供重要的基础理论支撑。