超声与多靶点普鲁士蓝纳米结构对阿尔茨海默病协同治疗机制研究

Until now, there is no effective strategy for treatment of Alzheimer's Disease (AD). Drugs based on a single therapeutic target can not delay the onset of AD. In previous studies, we found that Prussian blue (PB) owns functions of removing metal ions, eliminating reactive oxygen species, inhibiting tau protein phosphorylation and regulating the release of inflammatory cytokines, which may be a potential multi-target therapeutic drug for AD. The project proposes an assumption of the combination of nanobiotechnology and clinical ultrasound technology acting on a number of AD therapeutic targets. The optimized multi-target Prussian blue nanostructures are screened out via the design and preparation of PB nanostructures. We use the non-focused ultrasound technology to solve the difficult problem of nano-drugs going through the blood-brain barrier, so that Prussian blue nanostructure-based multi-target drugs can be accumulated in the brain lesions via intravenous administration. The synergistic mechanism of ultrasound and multi-target PB nanostructures for treatment of AD will be carried out, which is expected to solve the problem of low efficiency of single-target drug for AD. The project is benefit for promoting the development of AD drug research and providing a scientific basis for the clinical treatment of AD.

目前为止，还没有治疗阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）的有效策略。基于单一治疗靶点的药物，无法延缓AD的发病进程。前期的研究中，我们发现普鲁士蓝（Prussian blue，PB）具有清除金属离子、消除活性氧、抑制tau蛋白磷酸化以及调控炎症因子释放等功能，是一种潜在的多靶点治疗AD药物。本项目提出纳米生物技术与临床超声技术相结合，同时作用多个治疗AD靶点的假设。通过开展PB纳米结构多靶点纳米药物的设计与制备，筛选出优化的PB纳米结构。利用非聚焦超声技术解决纳米药物难以突破血脑屏障的难题，经过静脉注射的PB纳米结构多靶点药物可以较多地突破血脑屏障到达脑部病变区域。系统开展多靶点PB纳米结构与超声协同治疗AD的机制研究，有望解决单一治疗靶点药物无法有效治疗AD的问题，推动AD新药的开发研究，为临床治疗AD提供科学基础。

微环境的稳定是保持细胞正常增殖、分化、代谢和功能活动的重要条件，微环境成分的异常变化可使细胞发生病变。活性氧、炎症、氧化应激等与疾病的发生发展有密切的联系。项目负责人在前期揭示普鲁士蓝具有清除羟基自由基、超氧阴离子和过氧化氢等性能，并通过第一性原理等理论计算进行解释验证。具有优异活性氧清除性能的普鲁士蓝在微环境调控方面具有巨大的应用潜力，是疾病预防和治疗的候选药物。在该项目，负责人及其团队成员基于普鲁士蓝的内在生物活性，以微环境为预防和治疗的着手点，项目负责人提出了普鲁士蓝介导“疾病微环境正常化”治疗疾病的新范式，选取代表性的阿尔兹海默症、缺血性脑卒中、骨关节炎、骨质疏松症、血管再狭窄、骨关节炎、急性胰腺炎和帕金森症等多种独立疾病模型来进行概念的验证。并揭示了普鲁士蓝的包括抑制神经炎症、抑制细胞焦亡、减轻氧化应激、和抑制tau蛋白磷酸化等多种内在生物活性，拓展普鲁士蓝除用于临床解毒（铊中毒）以外，在其他多种疾病的预防和治疗潜力，为疾病的预防和治疗以及药物开发提供新途径。以第一/通讯作者发表标注该项目批准号的7篇SCI论著，影响因子均大于10，申请国家发明专利3项。该项目培养了1名博士后，7名博士研究生和2名硕士研究生。项目负责人获得国自然基金委面上项目1项，入选上海市科技启明星人才计划（A类）等。